Pruebas de función hepática

El hígado es un órgano que se encarga de realizar importantes funciones metabólicas que se interrelacionan y coordinan con las de otros órganos y tejidos; por ello, la evaluación de sus funciones resulta una tarea compleja. La sintomatología de las hepatopatías es a menudo inespecífica y común a los trastornos de otros sistemas u órganos. Aunque se pueden obtener datos valiosos a través de la historia clínica y el examen físico, es necesario completar estas observaciones con las pruebas de laboratorio y, frecuentemente, con estudios de gabinete. El hígado efectúa la transformación bioquímica y la distribución molecular de los alimentos procedentes del tracto intestinal, función que lleva a cabo mediante una serie de reacciones que se resumen en:

• La conversión de sustancias nitrogenadas en urea.
• La síntesis de proteínas y lípidos.
• La producción de bilis.
• La eliminación de compuestos potencialmente tóxicos.
• El metabolismo de los hidratos de carbono almacenando glucosa en forma de glucógeno y la síntesis de los ácidos grasos a partir de hidratos de carbono.

También debe considerarse que la extirpación de grandes áreas del hígado no afecta de forma importante muchas de las funciones que ejerce este órgano. De ello es posible deducir que las hepatopatías leves no van a poder ser detectadas por disfunciones importantes que se reflejen con grandes cambios en las pruebas habituales de laboratorio.

Las pruebas de laboratorio indicadas para evaluar la enfermedad hepática pueden ser de utilidad para una, o más, de las siguientes aplicaciones clínicas:

• Reconocer la presencia o ausencia de una enfermedad hepatobiliar.
• Hacer el diagnóstico diferencial entre diversas afecciones hepatobiliares.
• Efectuar el seguimiento de la evolución de la enfermedad y establecer un pronóstico.
• Determinar la hepatotoxicidad de fármacos.

BILIRRUBINAS

La bilirrubina es un tetrapirrol lineal liposoluble, que procede del metabolismo del hem de varias proteínas. Un 85% proviene de la hemoglobina de los hematíes circulantes maduros destruidos en el sistema reticulohistiocitario y el 15% restante de la bilirrubina es producto del catabolismo de las hemoproteínas tisulares, como mioglobinas, catalasas, citocromos, y de la eritropoyesis ineficaz.

Una vez formada, la bilirrubina pasa a la circulación sanguínea, para unirse a la albúmina y ser transportada hasta el polo sinusoidal de la célula hepática, donde se desprende de la albúmina y es trasladada al interior de las células hepáticas por dos enzimas citoplasmáticas (ligandinas Y y Z). La bilirrubina se conjuga en el retículo endoplásmico, transformándose en glucurónido de bilirrubina; esta esterificación se realiza por la transferencia de glucurónido procedente del ácido uridindifosfato-glucurónido a la bilirrubina, en presencia de glucuroniltransferasa, que actúa como catalizador. En el hombre, el principal pigmento biliar que se encuentra en la bilis es el glucurónido de bilirrubina, que es transformado en un producto atóxico y soluble, capaz de ser eliminado por la bilis.

La ictericia es el resultado de la acumulación de bilirrubina; la hiperbilirrubinemia se puede deber a anormalidades en la formación, transporte, metabolismo y excreción de la bilirrubina. Normalmente la bilirrubina total del suero es de 0.2 a 1.2 mg/dL y es posible que la ictericia no sea clínicamente reconocible hasta que los valores asciendan a casi 3 mg/dL.

Desde el aspecto fisiopatológico, la ictericia se debe a la presencia bilirrubina en el suero. La hiperbilirrubinemia no conjugada puede ser motivada por la producción excesiva de bilirrubina debido a hemolisis; un deterioro de la captación hepática de bilirrubina o una alteración en la conjugación de la bilirrubina por glucurónido como en el síndrome de Gilbert, que se debe a la disminución moderada de glucuronil transferasa o el síndrome de Crigler-Najjar, causado por la reducción moderada o la ausencia de glucuronil transferasa. La hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada se puede originar por un deterioro en la excreción de bilirrubina del hígado, provocado por enfermedad hepatocelular; sepsis; transtomos hereditarios, como el síndrome de Dubin-Johnson, u obstrucción biliar extrahepática.

1. C Pruebas de función hepática (2)

Padecimientos que incrementan los valores de bilirrubina

AMINOTRANSFERASAS (TRANSAMINASAS)

Las aminotransferasas desempeñan una importante función en el metabolismo de los aminoácidos, al transferir los grupos amino al cetoglutarato para formar glutamato y, en la reacción inversa, del glutamato a los cetoácidos aceptores para formar los correspondientes aminoácidos. A su vez, la aspartato-aminotransferasa (ASAT, TGO) transfiere el grupo amino del ácido aspártico al ácido alfa-cetoglutárico para formar ácido oxalacético y glutámico; la alanín-aminotransferasa (ALAT, TGP) transfiere el grupo amino de la alanina con el resto del ácido pirúvico. Estas enzimas tienen una vida media en la sangre de 17 y 47 horas, respectivamente.

La AS AT está presente en otros órganos, como el corazón y los músculos, mientras que la ALAT se encuentra primordialmente en el hígado, por lo que han sido utilizadas como indicadores de lesión hepatocelular desde 1965.

La elevación de la concentración catalítica de ASAT y ALAT en el suero se puede deber a un gran número de enfermedades, e incluso a diversas situaciones terapéuticas y fisiológicas. Ambas se encuentran altas en muchas hepatopatías y en algunas alteraciones del sistema gastrointestinal (tabla 1). La ASAT también se encuentra elevada en padecimientos del músculo cardiaco y esquelético, así como en infarto del miocardio y en hemorragia cerebral. Para el diagnóstico de las enfermedades hepáticas puede considerarse a la ALAT como una prueba más específica, mientras que la ASAT resulta más sensible, siendo de utilidad en las enfermedades crónicas o infiltrativas.

Tabla 1. Alteraciones de las transaminasas

GLUTAMILTRANSPEPTIDASA (TRANSFERASA)-GAMA (GTPG)

Esta enzima regula el transporte de aminoácidos a través de las membranas celulares, catalizando la transferencia de glutation a un aminoácido libre; se encuentra insertada en la membrana celular de los tejidos con elevada capacidad secretora y de absorción, como en las células epiteliales del tracto biliar, de los túbulos renales e intestinales.

La GTPG sérica es predominantemente de origen hepático y, aunque muestra varias formas moleculares distintas, éstas parecen ser originadas por proteolisis y por asociación con las estructuras de las membranas. La determinación de la concentración de la enzima se considera un buen marcador de la enfermedad hepatobiliar, resultando positiva en 85-93% de los casos (tabla 2). En las hepatopatías con daño celular se muestran elevaciones de 2 a 5 veces el límite superior de referencia. En cambio, cuando existe colestasis intra o extrahepática, los incrementos suelen ser mayores a cinco veces, superando incluso en 50-100 veces el límite superior de referencia.

Tabla 2. Incremento en las concentraciones de la GTPG

La actividad de la GTPG tiende a ser paralela a la fosfatasa alcalina en algunas enfermedades hepáticas, especialmente cuando la colestasis es prolongada.

La característica que distingue a la GTPG de otras enzimas que se emplean para la función del hígado es su respuesta al alcohol. Aparentemente, el alcohol estimula la rápida elevación de la GTPG en un plazo de 18 horas, aun con una ingesta relativamente reducida y sin otra evidencia de daño hepatocelular, como un aumento en la concentración de otras enzimas hepáticas, lo cual proporciona una evidencia objetiva de la ingestión reciente de bebidas alcohólicas.

En las enfermedades metabólicas de los huesos, las concentraciones de GTPG son normales; por tanto, la prueba es útil para distinguir entre las enfermedades óseas y las enfermedades hepatobiliares cuando está elevada la concentración de la fosfatasa alcalina.

FOSFATASA ALCALINA

Esta enzima realiza la transferencia de un grupo fosfato donador a otro aceptor, que puede ser el agua, y se caracteriza porque su pH óptimo es fuertemente alcalino. Hoy en día se consideran cinco formas moleculares distintas: hepática, ósea, renal, intestinal y placentaria. De ellas, la forma renal aparece en la orina bajo determinadas circunstancias, y la placentaria sólo durante el tercer mes del embarazo. La forma intestinal aparece en la sangre únicamente después de las comidas, y tiene una vida media muy corta.

Por todo ello, la determinación de las isoenzimas ósea y hepática presentan un mayor interés diagnóstico. Debido a la elevada actividad osteoblástica, los valores de referencia son mucho más altos en los neonatos y durante la pubertad que en los adultos.
La determinación de la concentración de fosfatasa alcalina en el suero resulta un indicador de enfermedad hepática de gran sensibilidad, aunque de escasa especificidad. Dado que la elevación de la fosfatasa en el suero puede ser de origen hepático o extra- hepático, para su distinción es importante determinar otras enzimas, como la GTPG y la 5'nucleotidasa.

DESHIDROGENASA DE LACTATO

La deshidrogenasa de lactato (DHL) cataliza la oxidación de lactato a piruvato; esta enzima está presente en el citoplasma de todas las células del organismo. Se han aislado cinco isoenzimas de la DHL: la DHL1 y DHL2, que predominan en el músculo cardiaco, el riñón y los eritrocitos; la DHL3, que se encuentra en el cerebro y el riñón; la DHL4 y DHL5, que son las isoenzimas principales en el hígado y el músculo esquelético. La actividad isoen- zimática de la DHL no es tan grande como la actividad de la ami-notransferasa en la lesión hepatocelular. La DHL5 es la enzima predominante en la anoxia hepática y en la enfermedad primaria del hígado. La actividad total de la DHL no es útil para determinar el estado del hígado; además, la cuantificación de sus isoenzimas es cara y no resulta práctico incorporarlas en un grupo de exploración para las enfermedades hepáticas.

Esta enzima es menos sensible que las transaminasas para detectar el daño hepático, siendo más útil para el infarto al miocardio y como un indicador de hemolisis. Existen dos situaciones en que es de utilidad en hepatología: 1) cuando la DHL se eleva y se mantiene alta de igual forma que las transaminasas en las hepatitis isquémicas y 2) cuando se eleva con la fosfatasa alcalina en los trastornos infiltrativos malignos del hígado.

ALTERACIONES ENZIMÁTICAS EN LAS HEPATOPATÍAS

AMINOPEPTIDASA DE LEUCINA Y 5'NUCLEOTIDASA

La aminopeptidasa de leucina (LAP) y la 5'nucleotidasa (5'NT) son enzimas que se emplean para incrementar la especificidad de la fosfatasa alcalina en las alteraciones hepáticas. Generalmente, la LAP se relaciona con cáncer pancreático y también cuando existen alteraciones de las vías biliares; por su parte, la 5'NT cataliza la hidrólisis del fosfato en la posición 5' de la pentosa que forma parte de los nucleótidos y su principal utilidad es la de confirmar el origen hepático de las elevaciones de fosfatasa alcalina.

La integración de las pruebas de laboratorio para valorar el funcionamiento hepático y la presentación clínica de la enfermedad nos permite orientar un mejor diagnóstico. En la tabla anterior se indican las alteraciones enzimáticas en las diferentes hepatopatías expresando el valor de referencia en la elevación del número de veces, de acuerdo con el tipo de padecimiento.

TIEMPO DE PROTROMBINA

El hígado contribuye de forma importante a la hemostasia, ya que produce algunos factores de la coagulación como: I, II, V, VII, IX, X, XI, XII y XIII, considerando que el II, VII, IX y X son factores que dependen de la vitamina K para su síntesis en el hígado. Como todos estos factores existen en exceso, normalmente sólo una lesión hepática grave produce alteraciones en la síntesis de dichos elementos, los cuales se exploran adecuadamente determinando el tiempo de protrombina (TP). El TP depende de la síntesis hepática normal de los factores de la coagulación y de una absorción intestinal suficiente de vitamina K; por ello, una lesión grave, aguda o crónica del parénquima hepático puede prolongarlo, así como también la síntesis defectuosa de las proteínas de la coagulación y una absorción intestinal deficiente de vitamina K debida a colestasis causada por enfermedades de las vías biliares y mal absorción de grasas.

Dado que la vida media de los factores de la coagulación es de seis horas a cinco días, en los padecimientos agudos del hígado el tiempo de protrombina es anormal desde que se inicia la enfermedad y posiblemente sea una de las observaciones de laboratorio más tempranas que pueden indicar la gravedad de la disfunción hepática.

AMONIO

La concentración de amonio en el plasma refleja la capacidad del hígado para transformar en urea los productos tóxicos que contienen amoníaco y excretarla posteriormente. La vena porta transporta el amoníaco ai al hígado, que es el único órgano que tiene las enzimas necesarias para sintetizar urea, siendo esta última excretada por los riñones.

La síntesis hepática de urea a partir del amoníaco intestinal se puede ver alterada por dos mecanismos: la insuficiencia hepato-celular o el circuito porto-sistémico intrahepático (la derivación del flujo sanguíneo en la cirrosis, con várices esofágicas); las concentraciones de amonio aumentan en:

• Cirrosis hepática.
• Algunos casos de hepatitis.
• Hemorragia gastrointestinal, secundaria a complicaciones de la cirrosis hepática.
• Acidosis metabólica con insuficiencia renal.

CERULOPLASMINA

Es una glucoproteína sérica sintetizada en el hígado, cuya función es transportar cobre. La hepatopatía producida por la acumulación de este metal con frecuencia evoluciona hacia cirrosis. La concentración sérica de ceruloplasmina aumenta en las enfermedades crónicas activas del hígado; la cirrosis biliar y la hemocromatosis. La enfermedad de Wilson es un padecimiento caracterizado por degeneración hepatocelular y por acumulación de cobre en el hígado, el cerebro, el riñón y la córnea, encontrando niveles de ceruloplasmina reducidos o normales.

FETOPROTEÍNA-ALFA

La fetoproteína-alfa (FPA) es sintetizada por los hepatocitos embrionarios y las células del saco vitelino fetal, representando un tercio de la proteína sérica en el segundo trimestre del embarazo. Su función en el feto puede ser inmunosupresora, previniendo problemas con los anticuerpos matemos. Poco después del nacimiento los niveles de FPA disminuyen, alcanzando los del adulto al año de edad.
La importancia de ia FPA en las enfermedades hepáticas está en la detección del carcinoma hepatocelular (CHC), en el que se han informado niveles elevados de la FPA hasta en 95% de los pacientes con CHC. El nivel de FPA depende no solamente del tumor, sino también de la edad del paciente, del grado de diferenciación del tumor y del carcinógeno involucrado.

ANTITRIPSINA ALFA 1

Es una proteína sintetizada en el hepatocito, con la capacidad de inhibir la acción de la tripsina y que migra en la banda alfa 1 del corrimiento electroforético de las proteínas. La determinación en suero es útil para identificar una enfermedad del hígado en cualquier recién nacido que presente una colestasis inexplicable, o en un adulto con enfermedad hepática crónica de etiología desconocida.