Capítulo 17.2: Bases moleculares de la herencia

Texto original de:
SUSANA KOFMAN ALFARO
ALICIA CERVANTES PEREDO
MA. DEL REFUGIO RIVERA VEGA

Actualización:
FRANCISCO JAVIER SANCHEZ ANZALDO

(Continúa)
EL MATERIAL GENÉTICO controla las características estructurales y metabólicas de los seres vivos, las transmite de una generación a otra y en casi todos los organismos está constituido por ácido desoxirribonu-cleico (DNA). En algunos virus la información genética no está contenida en DNA, sino en moléculas de RNA (virus del mosaico del tabaco y retrovirus como el VIH). Las moléculas de DNA están formadas por nucleótidos unidos por enlaces fosfodiester y cada nucleótido consta de una base nitrogenada, un azúcar y un grupo fosfato. Las bases nitrogenadas que son derivadas de la purina, son adenina (A) y guanina (G) y de la pirimidina, son citosina (C) y timina (T); el azúcar es la 2-desoxirribosa. La estructura tridimensional del DNA fue propuesta por WATSON y CRICK en 1953. La molécula está constituida por dos cadenas de polinucleótidos antiparalelas, cada una de las cuales gira hacia la derecha, un ciclo completo, cada 10 pares de bases. Las cadenas se mantienen unidas mediante puentes de hidrógeno entre las bases nitrogenadas, formándose dos puentes entre adenina y timina y tres entre guanina y citosina (fig. 17.1).

Otro ácido nucleico presente en todas las células es el ribonucleico (RNA). Sus moléculas están formadas por una sola cadena de polinucleó-tidos y difieren de las del DNA, en que el azúcar es una ribosa y la timina está reemplazada por uracilo (U).

En las células eucariontes existen cinco tipos principales de RNA:
1.- RNA ribosomal (RNAr) del que se conocen tres o cuatro formas.
2.- RNA de transferencia (RNAt), con aproximadamente 25 estructuras.
3.- RNA heteronucleares (RNAhn), precursores de los RNA mensajeros.
4.- RNA mensajeros (RNAm), de los que hay tantas moléculas como proteínas en un organismo.
5.- RNA pequeños nucleares (RNAsn), seis tipos con actividad catalítica.

Las propiedades más importantes del material genético son su capacidad de almacenar la información genética para permitir su expresión en la célula, controlando las características estructurales y metabólicas (proce-sos de transcripción y traducción) y su capacidad para que la información genética pueda ser transmitida fielmente a las células hijas mediante el proceso de replicación. Las moléculas de DNA contienen la información que específica el orden en el cual los aminoácidos deben unirse para formar una proteína particular. Esta secuencia de aminoácidos es responsable de la estructura y función proteica. Al segmento de DNA que codifica para una o varias cadenas polipeptídicas o de RNA se le conoce como gen o cistrón.

FIGURA 17.1 A.- Segmento de una molécula de DNA de doble hélice, mostrando la orientación antiparalela de las cadenas, la complementarie-dad entre las bases nitrogenadas y los puentes de hidrógeno. B.- Modelo de Watson-Crick para la estructura tridimensional de la molécula de DNA.

REPLICACIÓN DEL DNA

La molécula de DNA debe duplicarse para que al dividirse la célula cada descendiente reciba la misma información genética; a este mecanismo se le conoce como auto duplicación o replicación. Es un proceso semicon-servativo por el cual cada una de las moléculas hijas contiene una cadena de la molécula progenitora y una cadena recién formada. La síntesis se realiza al abrirse la doble hélice y permitir la formación de las cadenas complementarias al incorporarse los nucleótidos correspondientes: A con T y G con C, en dirección 5'→3'. En el complicado proceso de la replicación participan varias enzimas tales como: helicasas y topoisome-rasas para abrir las cadenas, una RNA polimerasa que inicia la síntesis, DNA polimerasas para incorporar los nucleótidos y ligasas que unen los fragmentos recién sintetizados (fig. 17.2). En el genoma humano debido a la enorme cantidad de DNA presente, existen más de cien sitios (replicones) en cada cromosoma en los que se inicia la replicación, cada sitio da origen a una horquilla en la cual la replicación prosigue en forma bidireccional a partir de un origen.

TRANSCRIPCIÓN DE LA INFORMACIÓN GENÉTICA

El primer evento para que la información genética se exprese, lo consti-tuye el proceso de transcripción, que consiste en el paso de la información genética del DNA al RNA mensajero. Este RNAm dicta la secuencia de aminoácidos de la proteína a sintetizar y lleva' la información a los riboso-mas en donde se realiza la síntesis proteica. Por otra parte, deben ser sintetizados los RNAr que forman, junto con proteínas específicas, la estructura de los ribosomas y los RNAt que actúan como adaptadores transportando los aminoácidos al complejo de ribosomas y RNA mensa-jero para el reconociendo la secuencia. Durante el proceso de transcripción, generalmente sólo se copia una de las cadenas de la doble hélice. Sin embargo, en la misma molécula de DNA pueden transcribirse diferentes segmentos de cualquiera de las dos cadenas, siempre en la secuencia 5’-3’ Este proceso es mediado por una RNA polimerasa dependiente de DNA que cataliza la incorporación de trifosforribonucleósidos, utilizando como templado la molécula de DNA. Las cadenas de RNA crecen a partir de un extremo 3' en dirección 5'-3'. Las moléculas de los RNAr y de los RNAt recién sintetizadas son procesadas postranscripcionalmente por diferentes enzimas que cortan las moléculas y modifican los nucleótidos para formar las moléculas activas. Los RNAr son sintetizados como moléculas de gran tamaño que contie-nen las secuencias correspondientes a los diferentes tipos de RNAr (5.8S, 18S y 28S en el humano). El procesamiento de los RNAt incluye cortes y modificaciones de las bases nitrogenadas lo que permite la formación de regiones de doble hélice intracadena y la adición de la secuencia ACC en el extremo 3' de la molécula, a la que se une el aminoácido correspondiente.

Fig. 17.2 Horquilla de replicación del ADN. La síntesis de la cadena. Los RNAm de eucariontes provienen de un transcrito primario de gran tamaño, el RNAhn, y a través de su procesamiento se obtienen mensaje-ros activos que son monocistrónicos y sirven como templados para la síntesis de proteínas.

ORGANIZACIÓN DEL DNA Y TRANSCRIPCIÓN EN EUCARIONTES

Los genomas eucariontes contienen DNA con secuencias de bases que se repiten en grado variable y que van desde secuencias de copia única, hasta secuencias cortas (6 - 200 pares de bases) repetidas más de un millón de veces (DNA satélite). La cantidad de DNA es mayor que la requerida para codificar las proteínas necesarias; sólo se transcribe 30 a 40% del DNA Y de estos transcritos, únicamente una pequeña porción es traducida a proteínas (10%).

En el genoma humano existen entre 50,000 y 70,000 genes que codifican para proteínas, y parecen estar presentes en una o pocas copias por genoma haploide. Se ha demostrado que el exceso de material genético está formado por secuencias que varían desde DNA altamente repetitivo hasta el de copia única. Las secuencias repetitivas se pueden encontrar en regiones específicas de los cromosomas o dispersas por todo el genoma, intercaladas con secuencias de copia única. Una explicación para la discrepancia entre la cantidad de DNA transcrito y la cantidad de RNAm se debe a la existencia de los RNAhn, los cuales se transcriben a partir del DNA y son moléculas de gran tamaño que nunca salen del núcleo. Los RNAhn contienen regiones informativas para la síntesis proteica llamada exones, y otras no informativas conocidas como intrones o secuencias de intervención que deben ser eliminadas para formar el RNAm maduro. La presencia de intrones ha sido comprobada en la mayoría de los genes humanos con algunas excepciones tales como los que codifican para las histonas. La presencia de intrones y exones demuestra que en organismos eucariontes los genes no son continuos, sino que se encuentran interrumpidos (“split genes”). Los intrones son removidos mediante la actividad catalítica de los RNAsn (fenómeno de splicing). Los extremos 5' y 3' no traducidos de los RNAhn también sufren modificaciones postranscripcionales específicas. En el extremo 5' se produce el llamado “cap” por metilación de un residuo de guanina y en el extremo 3' se adicionan 100 a 200 residuos de adenina (cola de poli A). Estas modificaciones le dan mayor estabilidad a la molécula del mensa-jero, facilitan su transporte del núcleo al citoplasma y permiten su unión a los ribosomas (fig. 17.3). Un mismo RNAhn puede generar varios tipos de RNAm por “splicing” alternativo y por lo tanto originar proteínas diferentes.

TRADUCCIÓN DE LA INFORMACIÓN GENÉTICA.SÍNTESIS DE PROTEÍNAS

El paso de la información de las moléculas de RNAm a proteínas, proceso de traducción, requiere de una combinación de tres nucleótidos especí-ficos para codificar cada aminoácido. A este triple te se le conoce como codón y el conjunto de codones constituye el código genético. Para la lectura del código genético se requiere de los RNAt, que actúan como adaptadores ya que tienen un sitio específico para la unión con cada aminoácido y una secuencia de bases complementaria al codón del RNAm. Esta secuencia recibe el nombre de anticodón.

La síntesis proteica se inicia con la unión de los aminoácidos a su correspondiente RNAt formando aminoacil-RNAt. Este proceso se conoce como activación de los aminoácidos. La síntesis de proteínas se realiza en los ribosomas del citoplasma que están formados por dos subunida-des, una pequeña (30S en las bacterias y 40S en los organismos eucariontes) a la que se une el RNAm y otra de mayor tamaño (50S y 60S, respectivamente) que cataliza la formación de los enlaces peptídi-cos. Además, en el ribosoma existen tres sitios activos, el sitio A o aceptor de aminoácidos, el sitio P o portador de la cadena polipeptídica y el sitio E ("exit") a donde se desplaza el RNAt descargado para posteriormente salir del ribosoma. Un polisoma o polirribosoma consiste de un solo mensajero que es leído por varios, ribosomas activos formando cada uno una cadena polipeptídica. La molécula del RNAm es leída en dirección 5' ~ 3' y la cadena polipeptídica crece del extremo amino al extremo carboxilo (fig. 18.4). La molécula proteica recién formada sufre modificaciones postra-duccionales tales como unión a carbohidratos, hidroxilaciones, acetilacio-nes, remoción de aminoácidos e interacción con otras moléculas para formar la proteína activa.

FIGURA 17,3 Procesamiento postranscripcional del RNAhn, para generar moléculas de RNAm maduro. Remoción de los intrones, unión de los exones, metilación en el extremo 5' (cap) y adición de la cola de poli A en el extremo 3'.

REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA

La expresión de los genes en todos los organismos está controlada por una gran variedad de mecanismos. Las células procariontes generalmente regulan la cantidad y la actividad de las enzimas que participan en una vía metabólica específica a través de sustratos inductores o de productos finales represores. Los inductores y represores actúan sobre genes reguladores controlando el inicio de la transcripción de un grupo pequeño de genes estructurales que intervienen en una misma vía metabólica. El conjunto de genes estructurales y reguladores constituye un operón, de acuerdo con el modelo de JACOB y MONOD. Los genes reguladores están formados por una secuencia que codifica para una proteína represora, responsable de bloquear la expresión génica cuando se une a un sitio específico en el DNA. Este sitio que precede a los genes estructurales recibe el nombre de operador. Además, existe una región en el DNA, anterior al operador, llamado promotor, que actúa como sitio de unión de la RNA-polimerasa. El sitio del represor se sobrepone ligeramen-te con el promotor y cuando el represor está unido al operador impide la unión de la RNA-polimerasa y en consecuencia no se lleva a cabo la transcripción. Los operones pueden tener un control positivo o negativo dependiendo de la acción de las proteínas reguladoras que pueden actuar como inductores o represores.

Todas las células nucleadas de un organismo eucarionte tienen un genoma idéntico, en un tipo determinado de célula y en un momento dado sólo se expresa una pequeña fracción de su genoma y el patrón relativo de expresión debe variar grandemente, no sólo en comparación con los estadios iniciales de diferenciación, sino también de acuerdo con las fluctuaciones en las demandas de la misma célula. Secuencias del DNA que flanquean a cada gen tienen un papel importante en la regulación de la transcripción y por lo tanto en la síntesis de cada proteína. Entre estas secuencias se encuentran los promotores, a los cuales se unen proteínas específicas (factores de transcripción) que facilitan el inicio de la transcripción por las RNA polimerasas. A su vez, la actividad de los promotores puede ser modulada por la acción de otros factores de transcripción que se unen a ciertas secuencias reguladoras conocidas como potenciadoras o amplificadoras de la transcripción (enhancers). Estas secuencias pueden encontrarse lejos de los promotores o aun dentro de los intrones.

 

FIGURA 17.4 Esquema general de la síntesis proteica. El RNAm es leído por varios ribosomas en dirección 5'--3'. Transcripción, replicación y síntesis de proteínas, todo 5¨--3¨.

Además de la regulación a nivel del inicio de la transcripción, la expresión de los genes en eucariontes puede ser regulada por el procesamiento postranscripcional de los RNAhn para producir mensajeros activos, este mecanismo incluso determina la presencia de mensajeros tejidos especí-ficos a partir de un mismo transcrito primario o en su transporte hacia el citoplasma. La regulación también puede ocurrir al inicio de la traducción, por activación de RNAm cito plasmáticos o a nivel postraduccional por modificación de proteínas. Un tipo especial de control es la regulación hormonal, que permite la expresión de ciertos genes como respuesta a un estímulo exógeno. Otro mecanismo de control es la presencia de islas ricas en secuencias CpG que se encuentran previas al promotor en los extremos 5' de los genes. Estas islas suelen metilarse inactivando a los genes al permitir la compactación de la cromatina. Por el contrario la desmetilación de estas regiones lleva a expresión génica.

MUTACIÓN

El DNA es una molécula estable que tiene la capacidad de mantener la información genética, pero también tiene cambios continuamente, algunas de las alteraciones que se producen, generalmente son corregidas a través de diferentes mecanismos de reparación, no obstante pueden ge-nerarse cambios en la secuencia de nucleótidos, proceso conocido como mutación. Las mutaciones se producen por dos mecanismos principales: alteraciones químicas de las bases, lo cual lleva a la incorporación de nucleótidos erróneos o por errores en la replicación o reparación del DNA, que se traducen en la incorporación incorrecta de un nucleótido o en pérdida o adición de nucleótidos.

Los agentes externos pueden ser físicos (rayos ultravioleta, X, gamma), químicos (agentes alquilantes, oxidantes) y biológicos (virus) e internos como transposones, que son capaces de producir mutaciones. Contra ellos, las células tienen diversos sistemas de protección: las membranas celular y nuclear, la agrupación de genes en cromosomas y sistemas enzimáticos que destruyen a los mutágenos antes de que lesionen al DNA. En caso de que éste resulte dañado todavía existen procesos capaces de repararlo de una manera exacta, lo que permite recuperar su estructura original. Contrariamente, si el tipo y la cantidad de alteraciones fueran tan graves que los mecanismos protectores resulten insuficientes, se produce muerte celular. Las alteraciones en el DNA, que no son reparadas ni provocan muerte celular, originan una mutación directa. Por otra parte, el DNA puede ser reparado en forma inexacta, con lo que se establece una mutación indirecta. Es interesante señalar que mientras algunas mutaciones son deletéreas, otras por el contrario no se mani-fiestan en el fenotipo y se consideran silenciosas y, por último, otras pueden resultar benéficas al dar una ventaja selectiva y permitir cambios evolutivos.

Las mutaciones en regiones codificantes del genoma pueden dar como resultado proteínas anormales, las cuales tendrán una función alterada que conduce a cuadros clínicos característicos. Por ejemplo, cuando mutaciones puntuales (reemplazo de un nucleótido por otro) afectan al gene que codifica para las cadenas beta de la molécula de Hb se producen hemoglobinas anormales. Así, la anemia de células falciformes o drepanocitosis, es producto de una mutación en la posición 6 de las cadenas ß de la hemoglobina, lo que origina un cambio de ácido glutámi-co por valina (mutación de sentido equivocado) y produce polimerización de las moléculas de hemoglobina y formación de fibras que deforman la estructura del eritrocito, para dar las formas en hoz características.

Por otra parte, se han encontrado otras mutaciones puntuales en el gen que codifica para las cadenas ß de la Hb que llevan a la formación de codones de terminación tempranos (mutaciones sin sentido) o mutaciones en alguno de sus dos intrones que interfieren con el procesamiento del RNAhn. Estas mutaciones originan ausencia o disminución de la síntesis de cadenas ß y dan como resultado los cuadros clínicos característicos de la ß talasemia.

En la actualidad se conoce el defecto molecular de numerosas enferme-dades hereditarias humanas que resultan de la disminución de la actividad o concentración de determinada enzima (errores innatos del metabolis-mo). La alcaptonuria, el albinismo y la fenilcetonuria se producen por mutaciones en los genes que codifican para alguna de las enzimas que participan en el metabolismo de los aminoácidos fenilalanina y tirosina.

DNA MITOCONDRIAL

Las mitocondrias tienen moléculas circulares de DNA de doble cadena que codifican para sus propios RNAr, RNAt y algunas subunidades de las enzimas que participan en la fosforilación oxidativa. Este material heredi-tario es replicado, transcrito y traducido en la mitocondria. En el genoma mitocondrial se pierde la universalidad del código genético en algunos tripletes. El índice de mutación del DNA mitocondrial es mucho más alto que el del DNA nuclear y fija mutaciones 10 a 17 veces más rápidamente. Estas características han permitido realizar estudios evolutivos y postular que el hombre actual tuvo su origen en el centro de África. Existe también una patología de genes que se codifican en el ADN de la mitocondria, que obviamente tienen una transmisión solo por vía materna, afortunadamente estas enfermedades son raras.

BASES CROMOSÓMICAS DE LA HERENCIA

Los CROMOSOMAS son las estructuras físicas que actúan como mensajeros de la herencia; en organismos superiores, incluyendo al hombre, se encuentran en pares, por lo que la información genética contenida en ca-da cromosoma está duplicada en otro cromosoma idéntico en tamaño y morfología (cromosomas homólogos), uno de origen materno y otro paterno.
El material genético de los núcleos de las células eucariontes se encuentra en forma de redes de cromatina en interfase, o sea, la mayoría de la vida de la célula y forma los cromosomas durante la división, lo cual indica un cambio de estructura a través del ciclo celular de un estado difuso a uno condensado. La cromatina contiene DNA, RNA y proteínas que forman un complejo de nucleoproteínas en el que las proteínas interaccionan con el DNA y entre ellas, para constituir la estructura fibrosa. En la estructura de la cromatina se ha observado una unidad repetitiva básica formada por DNA y proteínas llamadas histonas, los nucleosomas. Éstos constituyen el primer nivel de compactación del DNA y la interacción entre ellos forma estructuras solenoidales que constituyen una fibra de cromatina (200-300° A de diámetro). Posteriormente esta fibra se pliega para formar asas o cromómeros que corresponden a regiones condensa-das de cromatina por asociación de secuencias de DNA ricas en A-T con proteínas no histonas de la matriz nuclear. En las regiones menos condensadas, intercromoméricas, se localizan la mayoría de los genes transcripcionalmente activos, mientras que en las regiones condensadas, cromómeros, quedan los genes inactivos (fig. 17.5).

 

FlGURA 17.5 Niveles de compactación del DNA para formar las fibras de cromatina y los cromosomas compactos. a) DNA, b) nucleosomas extendidos, c) nucleosomas condensados, fibra de 250° A, d) cromómeros y cromatina interbanda, e) compactación de los cromómeros, f) bandas cromosómicas, g) cromosoma espiralizado, h) cromosoma compacto.

La cromatina en los cromosomas se organiza en diferentes niveles de condensación. Las regiones menos condensadas son genéticamente activas, generalmente contienen secuencias de DNA de copia única y reciben el nombre de eucromatina, en cambio, las más condensadas y en consecuencia con mayor intensidad de tinción, son inertes y están constituidas por heterocromatina. La heterocromatina puede ser constitutiva o facultativa, la primera corresponde a regiones homólogas de los cromosomas, muestra diferentes grados de heteropicnosis y nunca se expresa por estar constituida por secuencias de DNA altamente repetitivas, DNA satélite. Esta heterocromatina existe en todos los mamíferos y se localiza preferentemente en regiones centroméricas y flanqueando las regiones organizadoras nucleolares. Un ejemplo de heterocromatina facultativa lo constituye el cromosoma X inactivo de las hembras de mamíferos.

Los cromosomas pueden ser visualizados en la mayoría de las células durante los procesos de división celular: mitosis y meiosis. La mitosis asegura la constancia del complemento cromosómico en las células somáticas y al final de cada división mitótica las células hijas tienen dos copias de cada cromosoma. El número total de cromosomas se conoce como complemento diploide y en la especie humana corresponde a 46 cromosomas, organizados en 23 pares, 22 de los cuales aparean en ambos sexos y se conocen como autosomas; El par restante o cromosomas sexuales es idéntico en mujeres (XX), mientras que en el hombre son diferentes en tamaño, morfología y contenido de información genética (XY). Al genoma mitocondrial se le ha denominado cromosoma 25.

La meiosis, presente solo en las células gonadales, testículo y ovarios, es el mecanismo de división celular mediante el cual se producen los gametos, óvulos y espermatozoides, con un complemento cromosómico haploide. Cada óvulo normal contiene 22 autosomas y un cromosoma X; en cambio, los espermatozoides llevan 22 autosomas y un cromosoma X o un cromosoma Y.

Se ha demostrado que los genes ocupan un lugar específico en los cromosomas, este lugar se conoce con el nombre de locus (loci en plural) y podría definirse como la posición en el cromosoma de un gen que especifica un rasgo particular. La construcción de un mapa genético consiste en identificar la posición fija ocupada por cada locus, determinando el orden lineal de los loci en los cromosomas.

CARIOTIPO HUMANO

El estudio detallado de los cromosomas de una célula y su arreglo sistematizado constituye el cariotipo. Este se basa en tres parámetros principales: tamaño relativo, índice de brazo e índice centromérico. A partir de la década de 1970 se consideraron además las propiedades de tinción de cada cromosoma producidas por métodos de tinción específicos que permitieron identificar individualmente a cada cromosoma mediante la producción de bandas específicas. Estas técnicas permiten actualmente reconocer los cromosomas homólogos, supernumerarios y localizar puntos de ruptura en alteraciones estructurales que se estudias en diversas patologías como leucemias, linfomas, o bien condiciones como talla baja (fig. 17.6).

CONCEPTOS BÁSICOS DE LA HERENCIA

  Cada característica, específica de un individuo está controlado al menos por un par de secuencias en el ADN denominados genes, que en conjunto forman la información necesaria para generar nuevos organismos (genotipo) y es responsable de la apariencia y características bioquímicas del organismo (fenotipo). Los genes están constituidos por DNA que lleva la información necesaria para la síntesis de una proteína. En un organismo diploide como el humano, los genes existen en forma de pares que se encuentran en sitios iguales "loci' de cromosomas homólogos. A este par de genes que determinan la expresión de una característica particular se les denomina “alelos”. Durante la meiosis en las células germinales, los pares de alelos se separan y generan células “haploides”, así cada alelo es segregado en los cromosomas de padres a hijos a través de los gametos (óvulo y espermatozoide). Al momento de la fecundación los gametos se unen para formar nuevamente un organismo diploide con un alelo de origen paterno y otro de origen materno. Cuando ambos alelos son iguales se aplica el término homocigoto a los individuos que lo poseen, en cambio si los alelos son diferentes el organismo es heterocigoto para esa característica. Cuando en un individuo heterocigoto para una característica sólo uno de los alelos se manifiesta en el fenotipo se le llama dominante y al otro que se mantiene oculto, se le conoce como recesivo. Un alelo recesivo sólo se manifiesta cuando se encuentra en estado homocigoto. Estos conceptos se ven claramente explicados al analizar las leyes de Mendel en relación con los padecimientos hereditarios, la herencia conocida como Mendeliana o monogénica.

FIGURA 17.6 Ideograma de los cromosomas humanos que muestra su arreglo sistematizado y patrón de bandas.

APLICACIÓN DE LAS LEYES DE MENDEL A LA HERENCIA HUMANA

  Numerosos rasgos normales y un número importante de padecimientos están distribuidos en familias y producen patrones hereditarios bien definidos. Estos patrones de herencia dependen fundamentalmente de la carga genética y de la localización cromosómica ocupada por el alelo mutado (locus), que puede corresponder a un autosoma o a un cromosoma sexual. En el primer caso, se habla de herencia autosómica y en el según-do, de herencia ligada al cromosoma X o Y.

HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

  Nos referimos a padecimientos con patrón de herencia autosómica dominante cuando una mutación en uno sólo de los alelos da lugar a que su producto origine una alteración en el fenotipo o un cuadro clínico bien definido. Una mutación se considera dominante cuando afecta principal-mente genes reguladores o proteínas estructurales, por lo que en estado heterocigoto la proteína anormal, aun en presencia del producto normal, es suficiente para producir el cuadro clínico característico.

Las principales características de los padecimientos con un patrón de herencia autosómico dominante son:

1. Generalmente el padecimiento se observa en todas las generaciones. No salta generaciones.

2. Uno de los padres del paciente también presenta la enfermedad (excepto en la mutación de novo).

3. Afecta hombres y mujeres por igual y existe transmisión varón-varón.

4. El riesgo de recurrencia para un individuo afectado es de 50% en cada embarazo, independientemente del sexo.

5. Un individuo no afectado generalmente no transmite la enfermedad.

En el árbol genealógico de un padecimiento autosómico dominante generalmente se observa un patrón de transmisión vertical (fig. 17.7).

FIGURA 17.7 Árbol genealógico de un padecimiento con patrón de herencia autosómico dominante.

Actualmente se conocen 6,500 enfermedades con patrón de herencia autosómico dominante reportadas en la décima primera edición del catálogo de McKusick, entre las más frecuentes se encuentran: la hipercolesterolemia familiar, la enfermedad poliquística renal, la exostosis cartilaginosa múltiple, la neurofibromatosis, la esclerosis tuberosa, la corea de Huntington, la acondroplasia, el síndrome de Crouzon, la distrofia miotónica, la osteogénesis imperfecta, la ictiosis vulgar, los síndromes de cáncer familiar y otros.

Aparentemente los individuos homocigotos para genes dominantes tienen formas más graves de la enfermedad y la mayoría están tan severamente afectados que mueren in útero o inmediatamente después del nacimiento. Para que se presente esta situación ambos padres deben estar afectados y tienen un riesgo de 25% de que sus hijos sean homocigotos dominantes. Esta situación ha sido informada en padres acondroplásicos cuyo hijo estaba tan afectado que falleció al nacer. La hipercolesterolemia familiar es otro ejemplo en el cual el individuo homocigoto está más severamente afectado que el heterocigoto. Una excepción la constituye la enfermedad de Huntington en la cual el individuo homocigoto es clínicamente indistinguible del heterocigoto.

Los padecimientos autosómicos dominantes presentan algunas características importantes de señalar:

Por ejemplo las enfermedades autosómicas dominantes están asociadas a alteraciones clínicas muy diversas que afectan diferentes órganos y sistemas. A los efectos fenotípicos múltiples producidos por un sólo alelo mutado se les denomina pleiotropismo. En el síndrome de Marfan, el fenotipo se caracteriza por hábito longilíneo (marfanoide), aracnodactilia, aneurisma de la aorta y luxación de cristalino. El gen responsable de este padecimiento se encuentra en los brazos largos del cromosoma 15 y codifica para una glicoproteína llamada fibrilina que es un componente de las fibras del tejido conectivo asociadas a la elastina. Este tipo de fibrilina se encuentra en mayor cantidad en la capa media de la aorta y en el ligamento suspensorio del cristalino. La mutación del gen conduce a una disminución de fibrilina, lo que se traduce en el cuadro clínico que abarca diferentes partes del organismo. Se ha demostrado la existencia de otros genes que codifican para otros tipos de fibrilina, localizados en los cromosomas 5 y 17. Las mutaciones en estos genes son responsables de otros síndromes con características similares al descrito (síndromes marfanoides) en los que se asocia aracnodactilia contractura congénita, hipermovilidad marfanoide y otros.

Expresividad variable. Las enfermedades dominantes presentan una amplia variabilidad en la expresión de signos y síntomas, pudiendo en algunos pacientes reconocerse el cuadro clínico completo, mientras que en otros sólo se observan algunas características de la enfermedad. El hecho de que un gen autosómico dominante presente expresividad variable depende del genoma del individuo debido a que la presencia de otros genes o combinaciones de éstos puede influir en las manifestaciones de un padecimiento. Cuando la expresividad está tan reducida que los efectos del gen mutado no pueden reconocerse con los métodos actuales, se dice que hay falta de PENETRANCIA y en consecuencia el padecimiento puede saltar una generación. Un ejemplo de expresividad variable se observa en la neurofibromatosis de Von Recklinghausen (NF1) en donde el cuadro clínico presenta una amplia gama de manifestaciones que van desde la presencia de únicamente manchas "café con leche" o nódulos de Lisch hasta neurofibromas de diversos tipos diseminados en todo el organismo. El gen (NF1) responsable de este padecimiento se localiza en los brazos largos del cromosoma 17 y funciona como un gen tumor supresor. Su producto, la neurofibromina es una proteína activadora de GTP que regula al oncogen ras, por lo que los individuos con NF1 tienen además un riesgo mayor de que los neurofibromas malignicen hacia neurofibrosarcomas.

Si una enfermedad autosómica dominante aparece aislada en una familia en la cual era desconocida, se trata de una mutación de novo. El individuo afectado transmitirá el padecimiento aproximadamente al 50% de sus hijos independientemente del sexo y en cada embarazo.

HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

  EN LAS ENFERMEDADES autosómicas recesivas las manifestaciones clínicas sólo se observan cuando el alelo mutado se encuentra en estado homocigoto y por lo tanto falta el producto génico normal. En consecuencia, el individuo afectado recibe un alelo mutado de cada padre heterocigoto que es fenotípicamente normal. Cada padre heterocigoto tiene 50% de probabilidad de transmitir ese gen. Por ello, cuando dos heterocigotos se unen, el riesgo por embarazo de tener hijos afectados es de 25%. Contrariamente a lo que ocurre en enfermedades autosómicas dominantes, los padecimientos autosómicos recesivos tienen un patrón hereditario horizontal y pueden encontrarse varios hermanos afectados. La consanguinidad aumenta considerablemente la aparición de enfermedades recesivas y cuanto más próxima sea la relación familiar, mayor será el riesgo de que ambos miembros de la pareja hayan heredado el gen anormal de un antepasado común, esto es más comúnmente observado en pacientes de origen de poblaciones pequeñas porque puede haber endogamia (fig. 17.8).

FIGURA 17.8 Árbol genealógico de un padecimiento con patrón de herencia autosómico recesivo.

El número de padecimientos con patrón de herencia autosómico recesivo es de aproximadamente 2,000. El más frecuente (1:2,500 recién nacidos vivos en poblaciones caucásicas) es la fibrosis quística, caracterizada por trastornos pancreáticos, respiratorios y de la sudoración, cuyo gene (CFTR) ha sido localizado en los brazos largos del cromosoma 7. Este gen codifica para una glicoproteína de membrana que funciona como un canal de cloro en las células epiteliales de las glándulas exócrinas del organismo.

La presencia de una proteína mutada explica los cambios electro Fisiol.-gicos que se producen al modificarse la permeabilidad de la membrana lo que aumenta la viscosidad de las secreciones.

Los alelos que se comportan como recesivos generalmente codifican para enzimas, como en el caso del gen de la fenilalanina hidroxilasa cuyas mutaciones son responsables de la fenilcetonuria. Por lo tanto, la mayoría de los errores innatos del metabolismo tiene un patrón de herencia autosómico recesivo, llamado también Mendeliano, tal es el caso de las galactosemias, las mucopolisacaridosis (excepto la tipo II), las glucoge-nosis, el albinismo, la anemia de células falciformes, la enfermedad de Tay-Sachs y la hiperplasia suprarrenal congénita. Otros padecimientos con herencia autosómica recesiva son: las atrofias espinales musculares, la microtia atresia y algunas formas de retraso mental, sorderas y cegueras.

HERENCIA LIGADA AL “X”

Igual que para los rasgos autosómicos, aquéllos determinados por genes ligados al cromosoma X pueden comportarse como dominantes o recesivos. Sin embargo, los patrones hereditarios de genes ligados a este cromosoma presentan ciertas peculiaridades debido a la presencia de dos cromosomas X en la mujer y sólo uno en el hombre. Los dos cromosomas X en el sexo femenino se comportan como homólogos, de manera que las mujeres pueden ser homocigotas o heterocigotas para un alelo anormal. Si el alelo anormal es dominante, se expresará en la paciente heteroci-gota; en cambio, si es recesivo la mujer será una portadora fenotípica-mente normal. En cambio, el único "X" presente en el hombre siempre va a mostrar el efecto deletéreo del gen anormal, independientemente de que éste sea dominante o recesivo. En esta última situación un alelo recesivo, se va a expresar debido a la ausencia del alelo normal en el cromosoma Y, condición denominada hemicigótica. Los individuos afecta-dos provienen en la mayoría de los casos de la unión entre madres portadoras y padres normales, lo que resulta en la mitad de las hijas portadoras y la mitad de los hijos afectados (fig. 17.9).  

FIGURA 17.9 Árbol genealógico de una enfermedad con herencia recesiva ligada al X.

Actualmente se conocen aproximadamente 412 padecimientos con patrón de herencia recesivo o dominante ligado al cromosoma X. La mayoría de los genes ligados al cromosoma X son recesivos \entre ellos el que condiciona la hemofilia es uno de los más conocidos. La enfermedad se caracteriza por anormalidades en la coagulación de la sangre, debido a la deficiencia de factor VIII en la forma clásica y los pacientes sangran profusamente ante el mínimo daño. Las mujeres son portadoras y la padecen los hombres.

En las enfermedades con un patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X, casi siempre los individuos afectados son hombres; para que una mujer presente la enfermedad debe tener un alelo anormal en cada cromosoma (homocigota). En ausencia de una mutación espontánea, esto sólo puede ocurrir si su madre es portadora y su padre estuviera afectado, o en caso de que la mujer tenga un solo cromosoma X (síndrome de Turner: 45, X) con el gen anormal. Otro mecanismo podría ser que en una mujer portadora se inactivara preferentemente el cromosoma X con el alelo normal. Por otra parte, todos los hijos de hombres afectados que se casan con mujeres normales son sanos, en cambio, todas sus hijas son portadoras.

En los últimos años uno de los padecimientos recesivos ligados al cromosoma X ampliamente estudiado es la distrofia muscular de Duchenne-Becker. Este tipo de distrofia muscular es un padecimiento frecuente en población general (1:3000 RN masculinos), se caracteriza por disminución progresiva de la fuerza muscular que inicia en la infancia y que lleva a la muerte en la segunda década de la vida casi siempre por afección del músculo cardíaco. El gen se localiza en los brazos cortos del cromosoma X y codifica para una proteína llamada distrofina, necesaria para mantener la estructura del citoesqueleto de la fibra muscular. Se han descrito diferentes mutaciones del gen, en su mayoría se trata de deleciones que conducen a la falta de distrofina y en consecuencia a la aparición de la enfermedad. Es interesante señalar que mutaciones en el mismo gen pueden producir una molécula pequeña de distrofina, lo que se traduce en un cuadro clínico de aparición más tardío denominado distrofia muscular tipo Becker, la cual tiene una frecuencia de 1:30,000. Esto confirma que mutaciones diferentes en el mismo gen, pueden ocasionar cuadros clínicos diferentes, a lo que se denomina "heterogeneidad alélica".

Otros padecimientos recesivos ligados al X son: la ictiosis ligada al X, las cegueras al color, el síndrome de Hunter (mucopolisacaridosis II), los síndromes de resistencia a la acción de los andrógenos, el síndrome de Lesh-Nyhan, la enfermedad granulomatosa crónica y el favismo.

En la herencia dominante ligada al X, podemos mencionar que la mayoría de las mujeres afectadas son heterocigotas y transmiten el gen anormal a la mitad de sus hijas y a la mitad de sus hijos. Si el padre es el afectado heredará el padecimiento a todas sus hijas, en cambio sus hijos serán sanos (fig. 17.10). Ejemplos de este tipo de herencia son el raquitismo hipofosfatémico y la incontinencia pigmenti (letal en el varón)

FIGURA 17.10 Árbol genealógico de una enfermedad con herencia dominante ligada al cromosoma X.

El síndrome de X frágil es uno de los padecimientos más frecuentes ligados al X y probablemente la causa más común de retraso mental hereditario (1:5000 en ambos sexos), después del síndrome de Down (1:700 nacimientos). Los pacientes presentan grados variables de retraso mental y un aspecto clínico con ciertos signos característicos como cara alargada, orejas prominentes, prognatismo y macroorquidismo en 90% de los adultos. Un dato interesante del padecimiento es que el gen responsable (FMRI) localizado en el brazo largo del cromosoma X se asocia con un sitio frágil en esta región (q27.3). Este síndrome tiene características peculiares en su mecanismo de herencia ya que se han observado individuos masculinos portadores asintomáticos cuyas hijas son también portadoras. Se ha reconocido que se requiere la modificación de este gen durante la meiosis femenina para que los hijos (50%) de estas portadoras estén afectados. Uno de los mecanismos por lo que esto puede ocurrir es la amplificación del trinucleótido CGG en el extremo 5' no traducido del gen y cambios en su patrón de metilación del ADN, la impronta genética, base molecular de la epigenética que se detallará más adelante.

HERENCIA LIGADA AL ''Y'', HERENCIA HOLÁNDRICA

El patrón hereditario de genes ligados al cromosoma Y es muy simple porque sólo los hombres reciben este cromosoma. De esta manera, cuando un varón presenta una característica determinada por un gen en el y que lo transmitirá a todos sus hijos ya ninguna de sus hijas. No se conocen enfermedades con transmisión ligada al cromosoma Y, y su existencia es improbable debido a que la presencia de un gen para enfermedad ligada al cromosoma Y e implicaría la existencia de un gen normal para una función importante y en las mujeres la falta de este gen no produce ninguna sintomatología. Por lo tanto los genes ligados al cromosoma Y deben codificar para funciones masculinas específicas y sus mutaciones sólo estarán relacionados con problemas de esterilidad masculina.

VARIACIONES EN LA EXPRESIÓN DE LOS GENES

MOSAICISMO

La presencia de una mutación dominante sólo en ciertos tejidos condi-ciona que las manifestaciones se expresen clínicamente en estas áreas. Un ejemplo lo constituye la presencia de manchas "café con leche" en la NF1 sólo en aquéllas regiones donde existe la mutación (mosaico somático). Por otra parte, si la mutación sólo se encuentra en la línea germinal (mosaico germinal) el portador no presentará manifestaciones clínicas, pero transmitirá la enfermedad a su descendencia, lo que en ocasiones se observa como una falta de penetrancia o expresión del gene.

CODOMINANCIA Y ALELOS MÚLTIPLES

Dominancia y recesividad no son las únicas relaciones posibles entre pares de alelos. Existen casos como los grupos sanguíneos M y N que están determinados por un par de alelos en que ambos se manifiestan en el heterocigoto (genes codominantes).

Se habla de alelos múltiples cuando hay más de dos alelos alternativos posibles para especificar ciertos rasgos. Un ejemplo típico lo constituyen los alelos del sistema de grupos sanguíneos ABO y los del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA).

LIGAMENTO GÉNICO

Los genes se recombinan y separan independientemente durante la meiosis, sin embargo, existen grupos de genes situados muy próximos entre sí, que se segregan casi siempre juntos por la imposibilidad de recombinación meiótica. Esto se conoce como ligamento génico y puede definirse como la tendencia de dos o más genes a distribuirse unidos en los gametos debido a su vecindad en el cromosoma. Un ejemplo lo constituyen los genes del grupo sanguíneo Rh y los genes HLA.

HETEROGENEIDAD GENÉTICA

La existencia de diferentes mutaciones en un mismo gen (mutaciones alélicas) que resultan en cuadros clínicos diferentes, se conoce como heterogeneidad alélica. Otro ejemplo, además de los ya mencionado en la distrofia muscular de Duchenne-Becker, se observa en las mucopolisa-caridosis, los síndromes de Hurler y Scheie son producto de diferentes mutaciones en el gen de la iduronidasa.

Por otra parte, un mismo cuadro clínico puede ser resultado de muta-ciones en diferentes loci (mutaciones no alélicas) y esto se conoce como heterogeneidad genética o de locus. Una enfermedad en la que se ha reconocido heterogeneidad de locus, es la mucopolisacaridosis III o síndrome de San Filippo, que puede deberse a mutaciones en cualquiera de cuatro genes diferentes que participan en la vía de degradación del sulfato de heparán. Todos estas variantes se heredan en forma autosómica recesiva.

En algunos casos la heterogeneidad genética conduce a que un mismo padecimiento presente diferentes patrones hereditarios, como ejemplos se pueden mencionar la retinosis pigmentaria, las sorderas, cegueras o retrasos mentales que tiene la posibilidad de heredarse en forma autosómica dominante, recesiva o ligada al cromosoma X.

HERENCIA NO TRADICIONAL

EL MODELO DE HERENCIA mendeliana en la que rasgos dominantes y recesivos se transmiten de acuerdo con la segregación cromosómica es la base del conocimiento de las enfermedades genéticas. Sin embargo, muchos clínicos se encuentran con familias cuya historia genética no se explica fácilmente por este esquema. La genética molecular ha revelado nuevos mecanismos acerca de la herencia humana que permiten explicar esta "herencia no tradicional", la cual incluye principalmente: la herencia mitocondrial, la impronta genómica, la disomía uniparental y las enfermedades por trinucleótidos de repetición.

HERENCIA MITOCONDRIAL

Las mitocondrias del cigoto provienen siempre del óvulo, por lo que los genes mitocondriales son siempre de origen materno. El árbol genealógi-co de padecimientos con herencia mitocondrial, herencia materna o cito-plasmática es similar a los de enfermedades con herencia autosómica dominante, excepto porque todos los descendientes de una mujer afectada están afectados y ninguno de los descendientes de un varón enfermo presentará la enfermedad (fig. 17.11). Un amplio espectro de enfermedades neuromusculares se ha asociado con mutaciones en el genoma mitocondrial. Entre éstas se encuentran: la neuropatía óptica de Leber, la epilepsia mioclónica con acidosis láctica y la enfermedad de fibras rojas rasgadas. La severidad del cuadro clínico depende del número de mitocondrias que portan la mutación (heteroplasmia), con la posibilidad de presentarse sólo genoma mitocondrial mutado (homoplasmia).

DISOMÍA UNIPARENTAL. IMPRONTA GENÓMICA

La disomía uniparental se refiere a la presencia en un individuo de dos copias de un cromosoma o parte de él proveniente de un solo progenitor y ninguno del otro. El primer ejemplo en humanos de disomía uniparental fue descrito en un niño con fibrosis quística, el cual recibió de su madre portadora dos copias del mismo cromosoma 7 con el gen CFTR mutado y ninguno del padre. Posteriormente se han descrito otros padecimientos en los cuales se observa disomía uniparental como en el síndrome de Prader Willi (disomía uniparental materna del cromosoma 15) y el síndrome de Angelman (disomía uniparental paterna del cromosoma 15).

La mayoría de los genes se expresan de igual forma, ya sea que pro-vengan del padre o de la madre. Sin embargo, para unas pocas regiones específicas del genoma esto no ocurre así y la expresión de la informa-ción genética en ciertos loci es inactivada cuando es heredada del progenitor masculino o femenino pero no cuando se hereda del sexo opuesto. Al proceso por el cual se produce la expresión diferencial de caracteres genéticos dependiendo de si han sido heredados de la madre o del padre se le denomina impronta genómica. De esta manera, si ocurre una mutación en un gen que debe estar activo se origina una alteración. Este mecanismo recientemente identificado parece ser una forma de regulación de la expresión de la información genética y permite además explicar los conceptos de falta de penetrancia y expresividad variable. A nivel molecular, el imprinting puede deberse a diferentes efectos como modificaciones en los patrones de metilación y condensación de la cromatina durante la meiosis materna o paterna. La impronta genómica también puede originar los síndromes de Prader Willi y Angelman.

ENFERMEDADES POR TRINUCLEÓTIDOS DE REPETICIÓN

En algunos padecimientos con patrón de herencia autosómica dominante se ha observado mayor severidad o aparición más temprana de la enfer-medad a través de varias generaciones, a lo que se le ha denominado anticipación. La corea de Huntington es un ejemplo interesante en el cual, en la mayoría de los pacientes, la enfermedad comienza a manifestarse durante la cuarta o quinta décadas de la vida, sin embargo, en 10% de los casos puede iniciarse en la tercera o aun en la infancia (1%). En estas familias se ha reconocido que cuando el padre es el transmisor, las modificaciones de este gen durante la meiosis permiten la anticipación de la enfermedad.

La anticipación se presenta principalmente en pacientes que han here-dado mutaciones germinales como en los síndromes de cáncer familiar. En algunos padecimientos está implicado un novedoso mecanismo de mutación, la expansión de trinucleótidos de repetición. Estas mutaciones dinámicas ocurren cuando secuencias de DNA de 3 pares de bases que normalmente se encuentran repetidas en un determinado número de copias, dentro de los genes implicados en regiones codificantes o no, se amplifican hasta un gran número de copias (100 a 200). Esta expansión del trinucleótido generalmente se produce durante la meiosis y modifica la actividad del gen. Ejemplo de estos padecimientos con herencia autosó-mica dominante lo constituyen enfermedades neurodegenerativas como: la corea de Huntington, la atrofia, enfermedad de Smith, las atrofias espino cerebelosas y la enfermedad de Kennedy o atrofia muscular espino bulbar (recesiva ligada al X). En estos padecimientos se amplifica el trinucleótido CAG produciendo un dominio de poli glutamina en la proteína. Otros padecimientos por expansión de trinucleótidos son: la dis-trofia miotónica (autosómica dominante) en la cual se expande el trinucleótido CTG, el síndrome de retraso mental y X frágil (CGG) y la ataxia de Friedreich (GAA) con herencia autosómica recesiva.

ALTERACIONES DE LOS CROMOSOMAS

LA CONSTANCIA de un cariotipo y su persistencia en las siguientes generaciones está dada por la capacidad de la célula de dividirse mediante un complejo mecanismo y estructuras, que en condiciones normales, no fallan. Sin embargo, la estabilidad del cariotipo puede modificarse por un cambio en el número o estructura de los cromosomas.

ANOMALÍAS NUMÉRICAS

Se conoce como euploide al complemento cromosómico normal o múltiplo exacto del número haploide. Las triploidías generalmente se producen por la fecundación de un óvulo por dos espermatozoides (dispermia) y las tetraploidías (4n) por la división del núcleo sin división del citoplasma. Estas anomalías generalmente son incompatibles con la vida y constituyen el 20% de los abortos espontáneos durante el primer trimestre del embarazo.

Las aneuploidías se refieren a un número cromosómico que no es múltiplo exacto del número haploide. El defecto radica en el déficit (monosomía) o exceso (trisomía) de todo un cromosoma. Las aneuploidías son el resulta-do de una separación anormal (no disyunción) de los cromosomas durante la anafase de alguna de las divisiones meióticas. Como conse-cuencia, se forma un gameto con un cromosoma adicional (disómico) y otro con un cromosoma de menos (nulisómico). Los primeros al ser fertilizados por un gameto normal darán trisomías (47 cromosomas) y los segundos monosomías (45 cromosomas) (fig. 17.11). Estos mecanismos anormales de segregación pueden ocurrir en ambas divisiones meióticas sucesivas o en combinación en la paterna y materna, lo que da lugar a tetrasomías y pentasomías. En ocasiones la no disyunción ocurre postcigóticamente en una anafase mitótica, lo cual determina la presencia de varias líneas celulares en un individuo. A esta condición, como ya se señaló, se le denomina mosaico.

ANOMALÍAS ESTRUCTURALES

En las alteraciones estructurales, los factores determinantes son la rup-tura de uno o más cromosomas y el consecuente rearreglo de los extremos libres. Entre las principales aberraciones estructurales intracromosómicas se encuentran: la deleción o pérdida de un segmento cromo-sómico (del), duplicación (dup), inversiones peri o paracéntricas (inv), cromosomas en anillo (r) y los isocromosomas (i) (fig.18.13). También pueden generarse aberraciones intercromosómicas como: las inserciones (ins), translocaciones recíprocas balanceadas o no balanceadas (t), o las translocaciones de tipo robertsoniano o fusiones céntricas (rob) (fig.17.14).

FIGURA 17.11 Errores de la separación de cromosomas (no disyunción), durante la primera o la segunda divisiones meióticas, lo que produce gametos nulisómicos o disómicos.

FIGURA 17.12 ABERRACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES. A) Deleción o pérdida. B) Inversión. C) Cromosoma en anillo. D) Isocromosomas.

FIGURA 17.13 TRANSLOCACIONES CROMOSÓMICAS. A) Translocación recíproca balanceada. B) Fusión céntrica o translocación.

FRECUENCIA DE LAS ABERRACIONES CROMOSÓMICAS

La frecuencia de anomalías cromosómicas en recién nacidos vivos, es aproximadamente 1%, siendo similar la proporción entre anomalías numéricas y estructurales. La frecuencia de aberraciones de los cromosomas sexuales es 0.25%, mientras que la de aberraciones de los autosomas está entre 0.4 y 0.6%.

Las trisomías de autosomas y las aneuploidías de los cromosomas sexuales ocurren con frecuencias similares, siendo las más frecuentes la trisomía 21 (1/700 nacimientos) y el 47, XXY (1/900). El rearreglo estruc-tural más común es la fusión céntrica en particular entre los cromosomas 13 y 14 (1:1,200 nacimientos).

Se ha observado que de 20 a 50% de los abortos espontáneos de primer trimestre presentan anomalías cromosómicas. De éstas las trisomías de autosomas constituyen la mayor parte (40-50%), siendo la más frecuente la del cromosoma 16. Las monosomías del X (45, X) y las triploidías constituyen de 20 a 25% de los casos respectivamente.  

Los datos combinados de estudios en recién nacidos vivos y productos de aborto espontáneo permiten concluir que aproximadamente 4 a 20% de todas las concepciones son cromosómicamente anormales y que 90% o más de estos casos se abortan espontáneamente durante el primer trimestre del embarazo.

Se han realizado innumerables estudios para establecer la etiología de las aberraciones cromosómicas, sin embargo, los únicos datos relevantes son la relación entre edad materna avanzada e incidencia de trisomías 21, 18 y 13, así como de síndrome de Klinefelter. En ellas se asume que un óvulo envejecido presenta mayor riesgo de errores en la anafase 1. En cuanto al efecto de la edad paterna aún existen datos contradictorios al respecto.

DIAGNÓSTICO DE LAS ABERRACIONES CROMOSÓMICAS

Las técnicas citogenéticas actuales permiten la identificación precisa de anomalías cromosómicas tanto numéricas como estructurales. La utilización de métodos de alta resolución y la combinación de técnicas citogenéticas y de biología molecular (hibridación in situ fluorescente, FISH) permiten reconocer aun microdeleciones.

El estudio citogenético debe practicarse en pacientes con dos o más defectos severos o alteraciones menores múltiples, en niños malformados que fallecen en el periodo neonatal y en recién nacidos muertos. Ante el hallazgo de aberraciones cromosómicas estructurales es necesario estudiar a los padres para identificar portadores de translocaciones balanceadas e inversiones, para impartir un asesoramiento genético adecuado. En casos de aborto habitual, la pareja requiere estudio cromosómico cuando se han descartado otras causas.

SÍNDROMES DEBIDOS A ANOMALÍAS DE LOS AUTOSOMAS

TRISOMÍA 21 O SÍNDROME DE DOWN

El síndrome de Down es la anomalía cromosómica más frecuente, un caso en cada 650 a 700 nacimientos vivos, aumentando el riesgo de tener un producto con trisomía 21 en forma exponencial a medida que aumenta la edad materna. Las características clínicas más frecuentes son: retraso psicomotor, hipotonía generalizada, occipucio plano, facies redonda, puente nasal ancho y deprimido, fisuras palpebrales oblicuas, epicanto, implantación baja de pabellones auriculares y pliegue palmar transverso único (fig. 18.15). Además, presentan malformaciones cardíacas y digestivas con frecuencia y una sensibilidad aumentada a las infecciones, por inmunodeficiencia, así como un mayor riesgo de leucemias. De estos factores depende el pronóstico de la enfermedad, en cada caso.

El cariotipo confirma el diagnóstico clínico y es indispensable para el consejo genético. La mayoría de los casos se debe a una trisomía libre regular 47, XX o XY, +21 (92.5%), las translocaciones representan 4.8% de los casos, siendo la más frecuente la t(14q;21q). En 55% de los casos éstas ocurrieron de novo y en el resto se encuentra una translocación balanceada en uno de los padres. Los mosaicos constituyen 2.7% de todos los casos.

La trisomía 21 ha sido objeto de un gran número de investigaciones para tratar de explicar las alteraciones clínicas en base a los desequilibrios bioquímicos y génicos. La región cromosómica responsable del fenotipo se localiza en la banda q22. Recientemente se ha reconocido uno de los genes responsables de la enfermedad de AIzheimer en esta región, el cual codifica para el precursor de la proteína B amiloide. En el caso del síndrome de Down, la demencia senil y presenil parecería ser resultado del exceso de proteína amiloide generado por el estado trisómico.

El riesgo de recurrencia de la trisomía 21 regular ha sido calculado en 1 a 2% en madres menores de 30 años; sin embargo, este riesgo aumenta proporcionalmente con la edad materna. En las trisomías 21 debidas a una translocación de novo el riesgo de que se repita es prácticamente nulo; para las translocaciones (Dq; 21q) o (21q; 22q) el riesgo de recurrencia observado cuando la madre es la portadora es 15 a 20%, mientras que si el padre es el portador es de 0 a 5%. En el caso de la translocación (21q;21q) o iso(21q) todos los productos vivos tendrán trisomía 21 y en estos casos el cariotipo en los padres es necesario.

TRISOMÍA 18 O SÍNDROME DE EDWARDS

La trisomía 18 o síndrome de Edwards tiene una frecuencia aproximada de 1:6,500 nacimientos, la proporción de sexos es de un varón por cada cuatro mujeres. Los pacientes fallecen tempranamente y sólo se han descrito algunos casos con una sobrevida mayor. Los datos clínicos más sobresalientes son: hipertonía generalizada, dolicocefalia con microcefalia, facies fina, micrognatia, pelvis estrecha, pie en mecedora, criptorquidia o hipertrofia de clítoris, malformaciones cardíacas, renales, digestivas y una posición de los dedos de la manos, característica. Hay retraso psicomotor y muerte precoz. La región responsable de este fenotipo es la banda 18q11.
TRISOMÍA 13 O SÍNDROME DE PATAU

La frecuencia de la trisomía 13 oscila entre 1:4,000 a 1:10,000 con ligero predominio del sexo femenino. Los datos clínicos más constantes son: bajo peso al nacimiento, microcefalia, microtalmia o anoftalmia que puede llegar a la ciclópea, labio y paladar hendido, polidactilia de manos y pies, criptorquidia, malformaciones cardíacas, renales y digestivas, holoprosencefalia, retraso psicomotor y muerte precoz.

Al igual que en la trisomÍa 18, 80% de los casos se presenta como una trisomía regular, 10% corresponde a mosaicos y 10% restante a trisomías por translocación, que pueden ser de novo o heredada de uno de los padres, siendo la más común la t(13q; 14q).

SÍNDROME 5p- "MAULLIDO DE GATO"

Este síndrome se debe a una deleción del brazo corto del cromosoma 5. Su frecuencia es aproximadamente de 1:50,000. El embarazo es normal, con crecimiento intrauterino retrasado y el producto presenta dificultad respiratoria al nacimiento, cianosis, estridor inspiratorio, problema de alimentación debido a pobre succión, vómito y dificultades para la deglución. En el primer mes de vida pueden presentar un llanto similar al maullido de un gato, debido a la flacidez de la epiglotis y laringe. Los datos clínicos más característicos son: microcefalia, facies redonda, hipártelorismo y micrognatia. La letalidad es variable y algunos pacientes llegan a la edad adulta con un fenotipo variable.

La mayoría de los casos se debe a una deleción de novo y un pequeño porcentaje es debido a otro tipo de aberraciones que implican al cromosoma 5. En el 15% de los casos uno de los padres es portador de un rearreglo balanceado.

SÍNDROMES DE GENES CONTIGUOS

Algunos padecimientos que se consideraban genéticos, seguían un patrón de herencia mendeliana simple pero en realidad se deben a deleciones, duplicaciones o impronta genómica de genes contiguos producidas de novo o como consecuencia de la segregación anormal de un rearreglo cromosómico balanceado en alguno de los padres. Las manifestaciones clínicas son el resultado de una alteración en la dosis génica normal. Entre estos casos se encuentra el síndrome de Miller-Diecker, conside-rado anteriormente como autosómico recesivo y actualmente como un síndrome de genes contiguos por deleción de un segmento del brazo corto del cromosoma 17. Otros síndromes de genes contiguos son: los síndromes de Langer Gedion (del 8q24), Beckwith-Wiedemann (dup 11p15), Di George o síndrome velo cardio-facial (del 22 q22). Los síndro-mes de genes contiguos en el cromosoma X se deben generalmente a la ausencia de un segmento cromosómico, lo que origina nulisomia en el varón, por ejemplo, una deleción de Xp22 da como resultado la coexistencia de síndrome de Kallman e ictiosis en un mismo individuo, o la deleción de Xp21 que produce distrofia muscular de Duchenne, enfermedad granulomatosa crónica, retinitis pigmentosa, hipoplasia adrenal congénita y deficiencia de glicerol cinasa.

CROMOSOMAS SEXUALES

La evolución ha influido en el proceso de diferenciación de los cromosomas sexuales ya que originalmente ambos cromosomas eran homólogos. El dimorfismo se estableció a expensas del cromosoma Y en mamíferos. En los últimos años se han reconocido genes en el cromosoma Y que participan en el crecimiento, maduración ósea, desarrollo testicular y espermatogénesis. Sin embargo, el hallazgo más trascendente es la localización del gen responsable de la diferenciación testicular SRY, en la porción distal del brazo corto de este cromosoma, el cual contiene una región de heterocromatina constitutiva en el extremo distal de sus brazos largos, que presenta polimorfismo. Se ha demostrado que los cromosomas X y Y humanos comparten regiones homólogas en los extremos distales de sus brazos cortos y largos denominadas regiones pseudoautosómicas.

En el cromosoma X, no se han observado cambios filogenéticos impor-tantes y se ha preservado en las diferentes especies. Sin embargo, uno de los fenómenos más importantes en genética evolutiva, es la inactivación de uno de los cromosomas X en las hembras de mamíferos XX, proceso que mantiene la dosis génica en ambos sexos al igualar el contenido de DNA cromosómico activo. La inactivación del cromosoma X resulta en la formación del corpúsculo de Barr o cromatina X (heterocromatina facultativa) que se observa en los núcleos de células femeninas en interfase.

La hipótesis de Lyon sugiere que tempranamente en la embriogénesis uno de los cromosomas X en la mujer se inactiva y hace que la dosis de los genes localizados en este cromosoma sea igual a la presente en el hombre. En las células somáticas, el proceso de inactivación ocurre al azar y es clonal, pudiendo inactivarse el X materno o paterno. No obstante, una vez que se establece este evento, todas las células descendientes tendrán el mismo cromosoma X inactivo. Sin embargo, la inactivación no es al azar cuando uno de los X es estructuralmente anormal y en estas circunstancias se preserva el X normal activo en la recién nacida. El proceso de inactivación ocurre también sobre los cromosomas X supernu-merarios generados por errores mitóticos o meióticos, como en las hembras XXXX.

Es importante señalar que durante la meiosis femenina se requiere que ambos cromosomas X estén activos para asegurar la diferenciación ovárica y la gametogénesis, lo que implica la reactivación del cromosoma X que previamente había sido inactivado en las células germinales. En cambio, la inactivación del único X presente en el espermatocito primario es necesaria para la espermatogénesis normal, ya que la presencia de un cromosoma X activo parecería interferir con la meiosis.

ANOMALÍAS DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES

Las anomalías estructurales y/o numéricas de los cromosomas sexuales se traducen en síndromes bien definidos como los síndromes de Turner, Klinefelter, la polisomía X y la polisomía Y.

SÍNDROME DE TURNER

El fenotipo característico del síndrome de Turner incluye: disgenesia gonadal con falla en el desarrollo de caracteres sexuales secundarios, talla baja y malformaciones congénitas como cuello alado con implantación baja del cabello, linfedema congénito de manos y pies en la recién nacida, torax ancho, teletelia, cuarto metacarpiano corto, nevos pigmenta-dos, cardiopatías congénitas y malformaciones renales.

Se ha calculado que la frecuencia del padecimiento en población general es de 1 en 2,400 recién nacidas vivas incluyendo todas las variantes citogenéticas. La forma más frecuente es el cariotipo 45, X (50%) seguida de mosaicismo 45,X / 46,XX (25%); Y el resto corresponde a aberraciones estructurales como isocromosomas de brazo largo o deleciones del brazo corto de los cromosomas X o Y en forma pura o de mosaico.

El cariotipo 45,X generalmente se origina por un error en la disyunción meiótica en uno de los padres (80% son de origen paterno); sin embargo, el 99% de estos productos se abortan espontáneamente durante el primer trimestre del embarazo. Según algunos autores, los productos que llegan a término, corresponden a mosaicos con anomalías estructurales inesta-bles del X o del Y que se perdieron durante la embriogénesis o que no pueden detectarse con técnicas estándar.

En las pacientes con síndrome de Turner las gónadas están remplazadas por estrías fibrosas desprovistas de células germinales. Su presencia se debe a un fenómeno acelerado de atresia folicular secundario a la ausencia de un cromosoma X, ya que se requiere que ambos cromosomas X estén presentes y activos durante la meiosis femenina.

El desarrollo ovárico anormal condiciona una síntesis inadecuada de hormonas esteroides sexuales, por lo que no se observan datos puberales en la mayoría de los casos y las pacientes exhiben un cuadro de anestrogenismo con niveles elevados de gonadotropinas séricas, FSH, LH, lo que puede servir para su diagnóstico, a cualquier edad.

El retraso en el crecimiento comienza desde la vida intrauterina. Durante la infancia los pacientes crecen lentamente sin observarse el clásico crecimiento acelerado durante la pubertad y la altura media es aproximadamente de 1.30 m en nuestra población.

En las pacientes con cariotipo 45,X es importante realizar estudios moleculares para detectar la presencia de un mosaico con una segunda línea celular con cromosoma Y, debido a que tienen un riesgo de 20-30% de desarrollar gonadoblastoma o disgerminoma, por lo que deben someterse a cirugía para extirpar las estrías gonadales.

SÍNDROME DE KLINEFELTER

El síndrome de Klinefelter es una forma de hipogonadismo hipergonado-trópico masculino asociado a la presencia de cromosomas X supernumerarios. El cariotipo más frecuente es 47,XXY, existen otros complementos cromosómicos asociados a este síndrome, incluyendo 46,XY /47, XXY, 48,XXYY, 48,XXXY, 49,XXXYY, 49,XXXXY y diferentes mosaicos. El signo clínico más relevante presente en todos los casos es la disminución del volumen testicular. Al llegar a la pubertad, los signos físicos asociados a una producción deficiente de andrógenos se hacen evidentes, incluyendo hábito eunucoide, escaso vello pubiano, hipodesarrollo de genitales externos y masas musculares y en un porcentaje elevado de casos, ginecomastia bilateral. Como consecuencia de la disgenesia tubular existe azoospermia, por lo que la infertilidad es con frecuencia el motivo de consulta.

La histología testicular revela hianilización de los túbulos seminíferos, fibrosis peritubular y ausencia de espermatogonias, siendo estos procesos degenerativos progresivos con la edad. Las células de Leydig exhiben anormalidades histológicas compatibles con una activación esteroidogénica disminuida y tienden a agruparse. El perfil hormonal en estos pacientes está caracterizado por niveles elevados de gonadotropinas hipofisianas, niveles séricos bajos de testosterona y niveles relativamente elevados de estradiol y 17-OH progesterona. La frecuencia de otras endocrinopatías tales como diabetes mellitus y anomalías de la función tiroidea, así como carcinoma mamario y enfermedades autoinmunes es mayor que en la población normal.

El diagnóstico se establece con base en el fenotipo y los cambios hormonales, y se confirma con los estudios del semen y citogenéticos. En niños y prepúberes el diagnóstico puede sospecharse por la presencia de testículos pequeños.

POLISOMÍAS DE LOS CROMOSOMAS X y Y

El cariotipo 47,XXX se presenta en una de cada 1,000 recién nacidas y generalmente se asocia con un fenotipo normal. Desde el punto de vista endocrinológico estas pacientes pueden presentar un retardo en la aparición de la pubertad o bien menopausia precoz. La mayoría de estas pacientes tienen una vida sexual normal y son fértiles. Otras polisomías X, como 48,XXXX y 49,XXXXX se acompañan de grados variables de retraso mental y diferentes malformaciones somáticas, siendo de mayor severidad cuanto mayor es el número de cromosomas X.

Las polisomías Y, en particular la asociada con cariotipo 47,XYY fueron originalmente descritas en individuos con conducta antisocial agresiva. Sin embargo, estudios posteriores no han confirmado esta asociación. Esta anomalía tiene una frecuencia similar a la trisomía X. Los pacientes generalmente presentan talla alta y un tamaño mayor de los dientes. Los testículos son de volumen normal y la función endocrina está conservada; en cambio, la espermatogénesis puede o no estar alterada en grados variables, que pueden valorarse por un examen de espermatobioscopía directa.
 

ALTERACIONES EN LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL GONADAL y FENOTÍPICA

Existen alteraciones de la diferenciación sexual a nivel del sexo gonadal o del sexo fenotípico en las cuales pueden no corresponder el sexo cromosómico y el sexo de asignación. Entre estas se encuentran las disgenesias gonadales puras XX y XY (mujeres XY), los varones XX, los hermafroditas verdaderos y los pseudohermafroditismos masculinos y femeninos.

HERMAFRODITISMO VERDADERO

Este padecimiento se caracteriza por la coexistencia en un mismo individuo de testículo y ovario con elementos histológicos bien definidos. Las gónadas pueden estar localizadas en posición alterna o en forma de ovotestes. El cuadro clínico varía de acuerdo con el tipo de gónadas presente, sin embargo, la mayoría presenta grados variables de ambigüedad genital, por lo que el sexo de asignación es casi siempre masculino. El cariotipo más frecuente es 46,XX.

VARÓN XX

Los individuos afectados presentan fenotipo masculino con o sin ambigüe-dad genital y cariotipo 46,XX. El cuadro clínico se caracteriza por la presencia de testículos bilaterales pequeños, genitales externos masculi-nos normales o hipoplásicos y ausencia de genitales internos femeninos. Su orientación psicológica es masculina y frecuentemente acuden a consulta por esterilidad, escaso desarrollo de caracteres sexuales secun-darios o ambos. Los pacientes con ambigüedad genital generalmente son detectados en la infancia.

PSEUDOHERMAFRODITISMOS

Se agrupan bajo está denominación los individuos cuyos caracteres sexuales externos son ambiguos con respecto al sexo genético y gonadal. Los pseudohermafroditas femeninos tienen complemento cromosómico 46,XX Y ovarios; los masculinos corresponden a un cariotipo 46,XY y presentan testículos bilaterales. Las gónadas pueden ser normales, hipoplásicas o disgenéticas (estrías gonadales).

En los pseudohermafroditismos masculinos las gónadas tienen un riesgo elevado de malignización que aumenta con la edad del paciente. Existe un gran número de padecimientos que condicionan pseudohermafroditismo masculino, entre estos: ausencia del receptor para LH/hCG, los síndromes de resistencia a la acción de los andrógenos y diferentes bloqueos en la síntesis de testosterona.

La causa más frecuente de pseudohermafroditismo femenino es la hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de la enzima 21 - hidroxilasa. Estas pacientes deben ser diagnosticadas precozmente debido a que pueden morir por crisis adrenal durante las primeras semanas de vida.

Es interesante señalar que ambos tipos de pseudohermafroditismo se heredan con un patrón mendeliano simple y es frecuente encontrar el padecimiento en otros miembros de la familia.

HERENCIA POLIGÉNICA Y MULTIFACTORIAL

Existen características como la talla, el peso, el color de la piel y de los ojos, la inteligencia, etc., que muestran variaciones graduales dentro de un margen muy amplio que puede considerarse normal. Estas variaciones se deben a la acción aditiva de una serie de genes (herencia poligénica) y a su interacción con el medio ambiente. A la suma de los factores herencia-ambiente se le conoce como herencia multifactorial. Entre los padecimientos que se heredan en forma multifactorial se encuentran la mayoría de los defectos congénitos como: labio y paladar hendido, defec-tos de cierre del tubo neural, luxación congénita de cadera, estenosis pilórica, cardiopatías, etc. y padecimientos sistémicos comunes como la diabetes mellitus I y II, esquizofrenia, epilepsia, hipertensión arterial, psicosis maniaco-depresiva, la obesidad, etc. El asesoramiento genético en estos padecimientos se basa en datos estadísticos obtenidos en estudios de recurrencia en familiares de un individuo afectado. En general se acepta que cuando existe un individuo afectado, sin antecedentes familiares previos, con uno de estos padecimientos, el riesgo de recurrencia para sus familiares en primer grado (hermanos e hijos) es de 4 a 6% y este riesgo se incrementa conforme aumenta el número de individuos afectados en la familia.

TERATOGÉNESIS

La teratología es el estudio de las malformaciones congénitas, sus manifestaciones clínicas, prevalencia al nacimiento y mecanismos que conducen al desarrollo prenatal anormal. Se ha calculado que aproxima-damente 25% de los defectos al nacimiento son producidos por factores monogénicos y cromosómicos, 10% por factores ambientales bien definidos y 65% son debidos a causas desconocidas. Esta última categoría incluye los defectos de causas multifactoriales. Sin embargo, al parecer todos los defectos congénitos son multifactoriales debido a que no es posible separar si una anomalía es puramente genética o producida por el efecto aislado de un teratógeno. Recientemente se están usando substancias como la talidomida, en oncohematología, los cuales son teratógenos poderosos y deben ser usados con cuidado, evitando su uso en mujeres embarazadas.

La susceptibilidad a un teratógeno depende de diferentes factores que incluyen el genotipo del producto, la interacción entre el producto y la madre y la de ambos con los factores ambientales. La susceptibilidad también varía de acuerdo con la fase del desarrollo del embrión/feto, dosis y tiempo de exposición. Los periodos de mayor susceptibilidad son aquellos en que se encuentran en desarrollo estructuras que darán origen a órganos y tejidos que son las primeras 10 semanas.

Existe una gran variabilidad de agentes teratogénicos, los cuales pueden ser:

•    Físicos como rayos X v radiaciones ionizantes que pueden producir microcefalia, retraso mental o algunas formas de cáncer en niños o temperaturas elevadas que ocasionan defectos de cierre del tubo neural, microftalmia y bajo peso al nacimiento.

•    Químicos como las hormonas androgénicas, que virilizan al pro-ducto femenino; la cocaína que resulta en bajo peso, convulsiones y anormalidades renales; el etanol que ocasiona el síndrome del feto alcohólico o la difenilhidantoína da lugar a retraso en el crecimiento, anormalidades craneofaciales e hipoplasia de uñas y falanges distales. ……..lo del acné

•    Biológicos como la rubéola congénita, la infección por Toxoplasma gondii, citomegalovirus y virus del herpes (TORO-I) que originan síndromes bien definidos en el producto. Otros teratógenos biológicos incluyen a la sífilis congénita y al SIDA.

DESÓRDENES GENÉTICOS DE CÉLULAS SOMÁTICAS

GENÉTICA y CÁNCER

Como se mencionó, cuando una mutación está presente en el huevo fertilizado se transmitirá a todas las células hijas. Sin embargo, si la mutación se produce después de la primera división celular, ésta se encontrará sólo en una proporción de células y el individuo será un mosaico.

Las neoplasias son el resultado de la acumulación de alteraciones genéticas cuyos efectos resultan en múltiples etapas en la progresión histopatológica. En la mayoría de los tumores, las mutaciones no son heredadas y se producen en células somáticas como resultado de la exposición a carcinógenos ambientales. Los agentes responsables de estas mutaciones pueden ser químicos como el tabaco, el asbesto, el arsénico, el cadmio, el cromo, etc.; físicos como las radiaciones ultravioleta, o ionizantes, o biológicos como los virus de DNA o RNA y los transposones. En 5-10% de los cánceres comunes (mama, colon, etc.) y en un alto porcentaje de síndromes raros de cáncer hereditario con individuos con diferentes tipos de neoplasias, se ha demostrado que la primera mutación es heredada, lo que conduce a un alto riesgo de cáncer en los familiares.

Los primeros indicios para considerar al cáncer como un desorden genético de células somáticas fueron aportados por BOVERl y confirmados con el hallazgo de un rearreglo citogenético específico, el cromosoma Filadelfia (Ph) en la leucemia granulocítica crónica. Subsecuentemente un gran número de cambios cromosómicos específicos han sido encontrados en una amplia variedad de tumores. Estas aberraciones citogenéticas fueron la clave para la identificación de genes específicos que participan en el inicio y progresión de las neoplasias. Muchos de estos genes han sido clonados y esto ha permitido un mejor entendimiento de las bases, moleculares del cáncer y ha provisto a los clínicos con métodos para la detección de portadores presintomáticos de genes de predisposición a cáncer.

Los mecanismos moleculares que desencadenan la formación de un tumor están relacionados con genes que tienen la capacidad de trans-formar una célula normal en maligna (oncogenes). Los genes implicados en cáncer son generalmente de tres tipos: de supresión tumoral, encogenes y genes implicados en la reparación del DNA. Los genes supresores de tumor y los oncogenes participan normalmente en el control del crecimiento, proliferación y muerte celular, por lo que la disrupción de este control es una característica de las neoplasias.

Los oncogenes generalmente ejercen su efecto transformante de manera dominante. Son genes evolutivamente conservados, presentes en células normales y que participan en los procesos de proliferación y diferenciación celular (protooncogenes). La activación de los oncogenes puede ocurrir por inserción viral (retrovirus), mutaciones puntuales, amplificación génica o rearreglos cromosómicos, lo que conduce a la producción de proteínas anormales o a un exceso de síntesis de proteína normal. Estos productos están íntimamente relacionados con la iniciación y progresión de las neoplasias.

Los genes de supresión tumoral por lo general funcionan como reguladores negativos del ciclo celular y muchos de ellos codifican para proteínas que regulan la expresión génica. Su acción la ejercen principalmente debido a pérdida de función por lo que se comportan como recesivos a nivel de tumor.

Diversos investigadores, utilizando modelos matemáticos, propusieron que para la carcinogénesis se requieren al menos de dos eventos consecutivos. En el caso de tumores hereditarios debe ocurrir una primera mutación en células germinales (primer evento de la carcinogénesis), seguida de una mutación en células somáticas (segundo evento). En caso de neoplasias de presentación esporádica, las dos mutaciones ocurren en una misma célula somática. Esta hipótesis se conoce como la "hipótesis de Knudson" o de iniciación-promoción.

Existen mecanismos para reconocer o destruir las células mutantes, debido a que sintetizan una mayor cantidad de proteína o una proteína anormal. Sin embargo, cuando una célula mutante tiene ventaja reproductiva, genera una clona anormal que dará origen a la neoplasia. Esta transformación se acompaña de alteraciones en la regulación génica, que se confirma en determinadas neoplasias por la detección de antígenos fetales o carcinoembrionarios. Ejemplo de éstas son la alfafetoproteína en carcinoma primario de hígado, de estómago o de próstata, y el antígeno Gold en tumores de tubo digestivo (principalmente de estómago y colon). Otro ejemplo de esta transformación es la secreción de hormonas que no corresponden al tejido donde se encuentra el tumor, tales como corticoesteroides producidos por tumores pulmonares o insulina por el mesotelioma.

CONDICIONES QUE PREDISPONEN AL DESARROLLO DE NEOPLA-SIAS

Existen condiciones determinadas genéticamente que predisponen al desarrollo de neoplasias, como la presencia de anomalías cromosómicas constitutivas o ciertas enfermedades mendelianas.

La observación de que las células malignas presentan con frecuencia aneuploidía sugirió que estas aberraciones son muy importantes para el desarrollo de tumores. Además, el hecho de que numerosos carcinógenos (radiaciones, substancias químicas, virus, etc.) causan aberraciones cromosómicas apoya este concepto, pero aún no se ha resuelto si la aneuploidía representa un evento primario o secundario para la transformación maligna. Resulta interesante que individuos con condiciones aneuploides desarrollan neoplasias con mayor frecuencia que la población general, como por ejemplo en la trisomía 21 (leucemia aguda y tumores sólidos), en el 47,XXY (cáncer mamario y leucemia aguda) o en la disgenesia gonadal mixta 45,X / 46,XY (gonadoblastoma).

Entre los padecimientos mendelianos que predisponen al desarrollo de neoplasias se encuentran: los síndromes clásicos de inestabilidad cromosómicas (anemia de Fanconi, ataxia-telangiectasia, síndrome de Bloom, Enfermedad de Von Hipple Lindau, xerodermia pigmentoso  y otros) que tienen un patrón hereditario autosómico recesivo y presentan anormalidades estructurales de los cromosomas. Los genes implicados en estos padecimientos participan principalmente en la síntesis y reparación del DNA.

Las inmunodeficiencias condicionadas genéticamente: agamaglobuline-mia de Bruton, agamaglobulinemia tipo suizo, inmunodeficiencia severa combinada, síndrome de Wiskott-Aldrich, deficiencia de IgA, síndrome de di George, etc. tienen un patrón de herencia mendeliano simple. La frecuencia de linfomas y leucemias en niños y jóvenes con estos padecimientos es mucho mayor que en la población general.

Existe una serie importante de padecimientos con diferentes patrones de herencia (autosómico dominante, autosómico recesivo y recesivo ligado al X) en los que se ha observado una frecuencia elevada de neoplasias bien definidas y reconocidos actualmente como estados preneoplásicos. En estos padecimientos se considera que la malignidad es el resultado de un efecto pleiotrópico del gen mutante, o bien que la mutación funcione como el primer evento o fenómeno de iniciación de la carcinogénesis, la que predispone a las células a un segundo evento que desencadena la neoplasia. Ambos mecanismos pueden operar simultáneamente en un mismo padecimiento. Las enfermedades que ejemplifican mejor esta asociación y se consideran como padecimientos preneoplásicos son: la neurojibromatosis tipo 1, la poliposis familiar múltiple del colon, la esclerosis tuberosa, la exostosis cartilaginosa múltiple, la porfiria cutánea tarda, el síndrome de Werner, el albinismo y la disgenesia gonadal pura 46,XY, entre otros.

NEOPLASIAS HEREDITARIAS

Si bien algunos tumores malignos presentan agregación familiar, en la mayoría de los casos éstos ocurren en forma esporádica. No obstante, existe una serie de neoplasias con patrón de herencia autosómico dominante, conocidas como neoplasias hereditarias.

El padecimiento más estudiado es el retinoblastoma, que ha sido utilizado como modelo para demostrar la importancia de la predisposición hereditaria en la oncogénesis. El 40% de los casos se presenta en forma familiar autosómica dominante, siendo el resto de presentación esporádica. Como se mencionó, para la carcinogénesis hereditaria se requiere de una mutación en células germinales seguida de un segundo evento en células somáticas. Este modelo predice que las formas hereditarias son de aparición más temprana, bilaterales y en focos múltiples; mientras que las esporádicas generalmente son de aparición más tardía, unilaterales y unifocales. La bilateralidad y multicentricidad de las formas familiares se explican con base a que todas las células de la retina se encuentran en estado intermedio, son portadoras de la primera mutación y tienen una mayor susceptibilidad para sufrir el segundo evento que desencadene el tumor.

Se ha demostrado que la susceptibilidad al desarrollo del tumor se hereda en forma autosómica dominante. El gen RB1 funciona como un regulador negativo del ciclo celular; En la formación del retinoblastoma este gen localizado en el locus 13q14 actúa como un gen tumor supresor, por lo que para el desarrollo del tumor se requiere que ambos alelos estén mutados o se pierdan (pérdida de heterocigocidad).

Se ha comprobado un mecanismo similar al del retinoblastoma para otras neoplasias hereditarias de origen embrionario como el tumor de Wilms o nefroblastoma, neuroblastoma y feocromocitoma y de otras como el carcinoma medular de tiroides, carcinoma renal familiar y las neoplasias endocrinas múltiples.

ALTERACIONES CROMOSÓMICAS Y NEOPLASIAS

Los estudios citogenéticos y moleculares en cáncer son de gran valor para el diagnóstico, clasificación, pronóstico, elección de tratamiento y seguimiento de la evolución en algunos tipos de neoplasias, Los rearreglos cromosómicos observados son principalmente de cuatro tipos: translocaciones recíprocas, monosomías totales o parciales, trisomías totales o parciales e inversiones. Las primeras son más comunes en leucemias y linfomas y las deleciones en tumores sólidos.

FIGURA 17.14 Cromosomas implicados en la translocación (8;14) (q24;q32) presente en el linfoma de Burkitt. Se observa el rearreglo del oncogen c-myc con los genes de cadenas pesadas de inmunoglobinas.

FIGURA 17.15 Cromosomas implicados en la translocación (9;22) (q34;q11)presente en la leucemia mieloide crónica, mostrando la formación del gen quimérico bcr-abl en el cromosoma 22.

En algunos tipos de neoplasias un proto-oncogen es activado por un rearreglo cromosómico. Existen dos ejemplos claros de este mecanismo: la leucemia mieloide crónica y el linfoma de Burkitt, en las que fueron clonados los puntos de ruptura de las translocaciones y reconocidos los genes implicados en la patogénesis de la enfermedad. En el linfoma de Burkitt t(17;14)(q24;q32) en el punto de ruptura del cromosoma 8 ha sido mapeado el oncogén c-myc, al translocarse esta secuencia al brazo largo del cromosoma 14, se dispone en forma adyacente a la secuencias responsables de la síntesis de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas. Esta es una región de transcripción activa en células B, lo que permite la expresión del producto del oncogén, la proteína “myc” que funciona como un factor de transcripción. Esto lleva a que se encuentre en cantidades elevadas en los pacientes con linfomas y leucemias de células B con el rearreglo cromosómico. En la t(9:22) (q34;q22), característica de la leucemia mieloide crónica, el oncogén "abl" localizado en los brazos largos del cromosoma 9, se transloca al brazo largo del cromosoma 22, en donde se une a una secuencia llamada "bcr" (breack cluster región) (fig. 17.15). De esta manera se forma un gen quimérico que da lugar a un RNA mensajero híbrido que se traduce a una proteína anormal con actividad de cinasa de tirosina y propiedades transformantes. En la actualidad puede detectarse este RNAm híbrido mediante técnicas de biología molecular y utilizarse como prueba diagnóstica.

Generalmente las neoplasias benignas no presentan aberraciones cromosómicas; sin embargo, el hallazgo de estas anomalías en algunos tumores predice la malignidad. Lo mismo ocurre en algunos padecimientos hematológicos tales como los síndromes mielodisplásicos, la hemoglobinuria paroxística nocturna y algunos padecimientos mieloproliferativos, en los que la presencia de aberraciones cromosómicas sugiere estados preleucémicos. Aproximadamente de 10 a 30% de los pacientes con síndromes dismielopoyéticos y aberraciones cromosómicas desarrollan leucemias.

CONSEJO GENÉTICO: PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO

LA GENETICA CLÍNICA considera de manera primordial el pronóstico que comprende dentro de lo que se denomina "consejo genético", las posibilidades de riesgo de una enfermedad y las medidas preventivas, curativas o de rehabilitación según el caso.

Para proporcionar consejo genético adecuadamente es necesario:

•    Contar con el diagnóstico preciso de la enfermedad sobre la que se va a informar.

•    Conocer cómo se hereda el padecimiento, tomando en cuenta tanto los antecedentes de la literatura, como el árbol genealógico de la familia en cuestión.

•    Comunicar el riesgo al interesado.

•    Que el interesado entienda el riesgo, decida el curso de acción y se den los pasos para llevar a cabo la decisión.

Analizar y registrar los resultados del consejo genético a corto plazo para determinar su efectividad.

Por otra parte, es importante tratar de identificar individuos heterocigotos para genes recesivos en poblaciones de alto riesgo así como en familias donde existe un individuo afectado, con el objeto de proporcionar un asesoramiento adecuado. La detección de portadores de un gen anormal puede realizarse por métodos bioquímicos (midiendo actividad enzimática) y por el análisis del genoma mediante técnicas de biología molecular. Debe recordarse que en las decisiones que toma él o los interesados, después de recibir asesoramiento, no sólo intervienen los aspectos médicos, sino que influyen de manera importante los aspectos culturales, emocionales, familiares, financieros, legales, sociales y religiosos. El genetista no debe influir en la decisión final. El genetista informa y el paciente decide, regla muy útil y necesaria en la practica de la especialidad de Genética.

DETECCIÓN DE HETEROCIGOTOS

En la mayoría de los casos en que se imparte asesoramiento genético, éste se proporciona después del nacimiento de un producto afectado. No obstante, existen poblaciones en las que se presentan ciertas enfermedades genéticas con mayor frecuencia. Esto ha llevado a tratar de identificar individuos heterocigotos para genes recesivos, antes del nacimiento de un individuo afectado con el fin de proporcionar asesoramiento genético en forma prospectiva. Por ejemplo, la enfermedad de Tay-Sachs se presenta con una frecuencia de 1:3,500 en población de origen judío-ashkenazy y la anemia de células falciformes con una frecuencia de 1:400 en población negra de origen africano. En la enfermedad de Tay Sachs debida a la deficiencia de la enzima hexosaminidasa A, la detección de heterocigotos se puede realizar midiendo la actividad de la enzima en leucocitos de sangre periférica. Los valores en los individuos heterocigotos son intermedios entre los normales y los presentes en los afectados. La detección de portadores de anemia de células falciformes se realiza mediante la electroforesis de hemoglobina, observándose dos bandas en los individuos portadores, una correspondiente a la hemoglobina A1 y otra a la hemoglobina S. Actualmente el desarrollo de las técnicas de biología molecular permite la detección de portadores de un gran número de enfermedades autosómicas recesivas o recesivas ligadas al cromosoma X o de enfermedades con un patrón dominante, antes de la aparición de las manifestaciones clínicas. Esto permite a las parejas en riesgo decidir su conducta reproductiva sin el antecedente de un producto afectado.

DIAGNÓSTICO PRENATAL

El diagnóstico prenatal incluye todos los aspectos del diagnóstico embrionario y fetal. El diagnóstico prenatal por condiciones genéticas, actual-mente está indicado en aproximadamente 8% de todos los embarazos. En estas parejas en riesgo el diagnóstico prenatal permite detectar enfermedades en el feto durante el embarazo temprano, para que en caso afirmativo se puedan iniciar las medidas terapéuticas pertinentes o, siempre y cuando la pareja así lo decida, realizar un aborto selectivo, en los países en que se permite la terminación del embarazo por anormalidades fetales serias. En la práctica realizada en estos países (por ejemplo Estados Unidos y Gran Bretaña), 93% de las pruebas efectuadas proveen información sobre productos normales y la terminación selectiva del embarazo ocurre sólo en 7% de los casos.

Los embarazos en riesgo deben de ser identificados previamente o tempranamente. Sin importar la causa por la que se vaya a realizar, se debe de informar a la pareja de sus limitaciones, ya que normalmente el diagnóstico va encaminado sólo al padecimiento o grupo de enfermedades para los cuales existe riesgo en la pareja. Es importante que en los casos positivos en los que se decida la terminación del embarazo, el diagnóstico se confirme estudiando al feto.

Entre las principales indicaciones para un diagnóstico prenatal se encuentran:

1.      Edad materna avanzada (35 años o más).
2.      Pérdida recurrente del embarazo o productos muertos.
3.      Antecedentes de un recién nacido con malformaciones múltiples.
4.      Que uno de los padres sea portador de un rearreglo cromosómico balanceado.
5.      Hijos previos o historia familiar de cromosomopatía.
6.      Un hijo previo con un error innato del metabolismo.
7.      Padres de un niño con una enfermedad genética conocida.
8.      Padres portadores de un gen anormal o en grupos de riesgo como los de anemia de células falciformes o enfermedad de TaySachs.
9.      Mujeres expuestas a teratógenos durante el embarazo.
10.      Mujeres con una condición que pueda afectar el desarrollo del producto como diabetes, alcoholismo, fenilcetonuria, etc.
11.      Marcadores serológicos anormales en pruebas de tamizaje (triple marcador y otras).
12.      Ansiedad materna con respecto a riesgo reproductivo.

Las técnicas de diagnóstico prenatal pueden ser clasificadas en dos grupos: métodos no invasivos y técnicas invasivas. Entre las no invasivas están la ultrasonografía y el estudio de marcadores y células fetales en la circulación materna. Los métodos invasivos incluyen: la amniocentesis, la biopsia de vellosidades coriónicas, la cordocentesis y la toma de biopsias fetales.

ULTRASONOGRAFÍA

El ultrasonido es un método de diagnóstico no invasivo y aparentemente no deletéreo, debido a que su intensidad está por debajo del umbral que pueda causar efectos biológicos. Existen diferentes malformaciones congénitas que pueden ser diagnosticadas por ultrasonografía, algunas de ellas desde el primer trimestre del embarazo. Es posible diagnosticar diferentes defectos del sistema nervioso central como anencefalia, espina bífida, hidrocefalia, microcefalia, encefalocele y otras. A nivel de miembros se pueden diagnosticar enanismos severos con miembros cortos, polidactilia, osteogénesis imperfecta severa, y deformidades de reducción. Entre las malformaciones internas detectadas por ultrasonografía se encuentran: las cardiopatías congénitas graves, agenesia y riñones poliquísticos, atresia duodenal, defectos de la pared abdominal y hernia diafragmática, entre otras. La medición del pliegue nucal, realizado en la semana 12 del embrazo, en un componente necesario para evaluar un desarrollo normal del embarazo, una amplitud de dicho pliegue sugiere la presencia de un síndrome de Down.

DETERMINACIÓN DE ALFA-FETO-PROTEÍNA Y OTROS MARCADORES  PRENATALES

Existen varios tipos de tamizaje prenatal para detectar defectos al nacimiento que incluyen generalmente la determinación de alfa feto proteína, estriol no conjugado y hormona gonadotropina coriónica (triple marcador). Estas determinaciones se realizan en suero materno entre las semanas 15 y 20 de gestación.

Al emplear este tipo de marcadores se debe tener en cuenta:

•    Se obtienen resultados negativos en nueve de diez casos.

•    Un resultado positivo no indica que se trate de un defecto congénito,

•   Un resultado positivo puede ser producido por diferentes condiciones que incluyen gemelaridad, edad gestacional diferente a la indicada, defectos de cierre del tubo neural como anencefalia o espina bífida, defectos de pared abdominal como onfalocele o gastrosquisis, anormalidades cromosómicas como síndrome de Down o variación normal del embarazo.

Un resultado negativo del tamiz no significa que el feto sea normal, ya que existen defectos que no son detectables por este tipo de tamizaje.

Los resultados positivos requieren el seguimiento del caso con análisis más amplios y específicos, moleculares generalmente, para la confirmación o anulación del presunto diagnóstico elaborado en las pruebas de tamiz.

MÉTODOS INVASIVOS DE DIAGNÓSTICO PRENATAL

La amniocentesis es la obtención del líquido amniótico, generalmente se realiza entre las semanas 14 y 20 de gestación (idealmente entre la 15 y 16), Antes de realizar la amniocentesis se deberá efectuar una evaluación ultrasonográfica. Se toman de 10 a 20 mI de líquido, los cuales se utilizan para análisis directo del líquido y de las células y el establecimiento de cultivos celulares. Ambos pueden emplearse para la determinación del sexo, análisis cromosómico, ensayos bioquímicos y pruebas de DNA.

La biopsia de vellosidades coriónicas puede obtenerse por vía transab-dominal o transvaginal entre las 9 y 12 semanas de gestación. Las células obtenidas pueden ser usadas para realizar estudios citogenéticos, bioquímicos y de DNA.

Existen diferentes riesgos y beneficios en el empleo de vellosidades coriónicas o de amniocentesis. El primer método tiene un riesgo mayor de pérdida fetal que el segundo A partir de vellosidades coriónicas no es posible el diagnóstico de defectos del cierre del tubo neural. La presencia de mosaicismo cromosómico se incrementa en vellosidades coriales y éste puede estar limitado a tejidos extraembrionarios. Sin embargo, permite el diagnóstico más temprano,

Otros métodos como la cordocentesis, toma de biopsias fetales (piel e hígado), tienen un riesgo mayor para el producto que las técnicas anteriores. Sin embargo, resultan útiles en el diagnóstico de algunos padecimientos como: epidermolisis bulosa, comprobación de mosaicismos cromosómicos, hídrops fetal, hemofilias, talasemias y anemia de células falciformes cuando el diagnóstico a partir de DNA no es posible,

APLICACIÓN DE LAS TÉCNICAS DE BIOLOGÍA MOLECULAR AL ANÁLISIS DEL GENOMA HUMANO y LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS

El desarrollo de la metodología de DNA recombinante (ingeniería gené-tica) ha revolucionado la genética al permitir el análisis directo de los genes y su expresión. Con los procedimientos de investigación tradicionales, la información sobre la estructura y función de un gen debía ser inferida por estudios del producto codificado por el gen (habitualmente una proteína como la beta globina) o por el efecto fenotípico causado por un gen mutado.

El estudio del genoma ha sido posible mediante la digestión del DNA por un tipo de enzimas conocidas como endonucleasas de restricción. Estas enzimas tienen la propiedad de reconocer una secuencia específica de bases (4-8) y así fragmentar el DNA. A partir de estos fragmentos se pueden clonar genes humanos, lo que permite la creación de bibliotecas de DNA genómico

Las técnicas para introducir genes humanos en células bacterianas depende del aislamiento de la secuencia de interés y de su inserción en un vector, generalmente un plásmido (DNA de doble cadena circular con la propiedad de replicarse en forma autónoma). Al replicarse el plásmido dentro de la bacteria se produce también la replicación del gen exógeno; con lo que se obtienen múltiples copias de él; esto se conoce como clonación. Las secuencias así clonados se pueden utilizar como sondas específicas que permitan el análisis de genes anormales por una técnica de hibridación DNA-DNA en fase sólida conocida como hibridación tipo Southern. Por ejemplo, la anemia de células falciformes, que es secundaria a una mutación puntual, puede diagnosticarse con tecnología de DNA recombinante. Los pacientes afectados presentan diferentes patrones de fragmentos de DNA comparados con individuos normales cuando su DNA es digerido por una enzima de restricción específica. Esto es debido a que el cambio de nucleótido en el gen de la cadena ß de la hemoglobina cae en el sitio de reconocimiento para esta enzima. En condiciones normales el DNA que codifica para la cadena ß es digerido en dos fragmentos, pero al faltar esta secuencia en el DNA anormal éste pierde un sitio de corte interno (fig. 17.18), Este estudio puede ser realizado en el DNA de células fetales sin necesidad de cultivo y tiene la ventaja de detectar genes anormales que no se expresan en estas células.

FIGURA 17.16 Análisis tipo Southern para la detección del alelo mutado del gen de la ß globina responsable de la anemia de células falciformes. El DNA es cortado con la endonucleasa de restricción Mstll. El gen normal genera un fragmento de 1.2 kb, mientras que en el alelo mutado la banda es de 1.4 kb. En el individuo heterocigoto se observan ambas bandas.

El análisis de los genes responsables de enfermedades hereditarias en las cuales se desconoce el defecto bioquímico puede realizarse en forma indirecta en base a un mapeo génico, utilizando enzimas de restricción para detectar polimorfismos en el tamaño de los fragmentos generados (RFLPs = restriction fragment lenght polimorphism). De esta forma se iniciaron los estudios para diagnosticar un gran número de enfermedades hereditarias entre las que destacan la fibrosis quística, la enfermedad de Huntington, la neurofibromatosis, la esclerosis tuberosa, la acondroplasia, la poliposis del colon y otras muchas. A partir de la identificación de marcadores moleculares ligados a la enfermedad, RFLPs o VNTR (variable number of tandem repeats), ha sido posible establecer mapas de ligamiento génico en prácticamente todo el genoma humano y la identificación de los genes responsables de un gran número de enfermedades. Este procedimiento se conoce como genética reversa o clonación posicional. De esta forma se identifico el gen responsable de la corea de Huntington, lo cual ha permitido el diagnóstico presintomático de certeza. El reconocimiento de la secuencia génica ha facilitado el conocimiento de los productos de estos genes y de sus funciones.

El desarrollo de una técnica que permite la amplificación de una secuencia particular de ADN, conocida como reacción en cadena de la polimerasa, (PCR) ha tenido un gran impacto en el diagnóstico molecular. Esta metodología puede utilizarse en el estudio molecular de numerosos padecimientos a partir de muestras pequeñas de DNA, lo que permite realizar estudios retrospectivos en muestras fijadas en parafina y aun en fósiles. Por otra parte, está siendo ampliamente utilizada en medicina forense donde es suficiente un cabello, una gota de sangre o de semen, para llevar a cabo estas técnicas.

El advenimiento de la tecnología del DNA recombinante abrió una nueva era en los estudios genéticos. Por primera vez fue posible aislar, amplificar e incluso manipular segmentos de DNA de genes individuales. Estos métodos, junto con herramientas poderosas como los métodos de sequenciación, la reacción en cadena de la polimerasa y chips de DNA, han permitido el conocimiento de la estructura, función y regulación de los genes. Actualmente las técnicas de biología molecular tienen muchas aplicaciones importantes, entre las que destacan la localización y clonación de genes responsables de enfermedades, lo que permite el diagnóstico molecular, prevención y tratamiento de los padecimientos genéticos. Esta metodología ha permitido también la identificación precisa de individuos (huellas genómicas) y el diagnóstico puntual en enfermeda-des infecciosas como tuberculosis o SIDA. Otra área a la cual ha llegado el impacto de esta tecnología ha sido la producción comercial de genes y proteínas recombinantes para su empleo en medicina y la creación de animales transgénicos que sirven como modelo para el estudio de las enfermedades humanas o para la producción de proteínas humanas.

EPIGENÉTICA.

Esta nueva rama de la Genética tiene recientemente una importancia  cada vez más grande y hay cada día más publicaciones científicas en todo el mundo, ya que involucra temas como el de la genética de la conducta. En estos últimos 2-3 años, sus mecanismos moleculares están siendo conocidos. Tratando de dar una definición podríamos decir que la epigenética  estudia características heredables que no involucra cambios en la secuencia de bases, estos cambios están relacionados con mecanismos como la metilación de las bases, la isla GpC principalmente, y otra serie de mecanismos como mutilaciones……………..

FIGURA 17.17 Representa un esquema de “cambios en las bases, en regiones específicas del ADN” las cuales tienen efecto tanto en la función como en la expresión de los productos de esas regiones “modificadas”. El estudio de las funciones que hacen estos cambios o “pegan” estas señales en el ADN, como metilasas y desmetilasas, serán las que aclaren estos mecanismos de la Epigenética.

TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS.

Hasta hace poco, se asumía que los padecimientos hereditarios no podían ser modificados mediante manipulación externa, y por ello, no se les consideraba susceptibles de tratamiento. Sin embargo, actualmente se están implementando diferentes acciones terapéuticas, como la terapia sustitutiva de proteínas estructurales o enzimáticas, o modificaciones ambientales que cambien las consecuencias metabólicas producidas por un gen anormal, manipulación del DNA o reemplazo de RNA. De esta manera, los estudios moleculares que han permitido el conocimiento de los genes y sus productos abrieron un camino importante para el tratamiento de los padecimientos genéticos. En un futuro la introducción de un gene normal en el genoma corregirá el defecto producido por un gene mutado (terapia génica). Sin embargo, la capacidad de alterar el genoma humano implica serias preguntas éticas que deben ser analiza-das cuidadosamente. A continuación se describen algunas estrategias de tratamiento que tienen aplicación clínica.

TERAPIA POR SUPLEMENTACIÓN DEL PRODUCTO

REEMPLAZO DE PROTEÍNAS MUTADAS

Esta terapia se utiliza cuando las consecuencias clínicas se deben a la formación deficiente del producto de una vía metabólica y el tratamiento estará dirigido a proveer al organismo de este compuesto en forma exógena. Por ejemplo, la administración de hormona tiroidea en el hipotiroidismo, de insulina en la diabetes mellitus tipo 1 y de cortisol en la hiperplasia suprarrenal congénita. Otros ejemplos lo constituye la administración de factores de la coagulación, deficiente en las hemofilias.

TERAPIA POR SUPRESIÓN DEL COMPUESTO OFENSIVO

Se emplea cuando las manifestaciones clínicas se deben a la acumula-ción de precursores y metabolitos intermedios secundaria a un bloqueo en la vía metabólica. En la fenilcetonuria por deficiencia de fenilalanina hidroxilasa, las manifestaciones clínicas se deben a la acumulación de los metabolitos intermedios, ácidos fenilpirúvico y feniláctico en los tejidos, principalmente en cerebro, por lo que el tratamiento consiste en restringir la fenilalanina de la dieta hasta obtener concentraciones séricas de 4-10 mg/ml. En la galactosemia, por deficiencia de cualquiera de las tres enzimas necesarias para convertir la galactosa a glucosa, la sintomatología se debe a la acumulación de galactosa en cerebro, hígado, ojo, etc., por lo que el tratamiento consiste en suprimir la ingestión de leche y sus derivados. En ambos padecimientos si esta terapia se instaura desde las primeras semanas de vida, el paciente no presenta ninguna manifestación clínica de la enfermedad y su coeficiente intelectual será normal.

TERAPIA POR INHIBICIÓN DEL COMPUESTO OFENSIVO

En algunos trastornos metabólicos hereditarios en que las alteraciones clínicas resultan del depósito de una sustancia específica en uno o más tejidos, se puede mejorar la sintomatología administrando medicamentos que aumenten la excreción de los compuestos almacenados, o previnien-do su formación. Por ejemplo, en la enfermedad de Wilson la administra-ción de quelantes de cobre, o la administración de hipocolesteromiantes en la hipercolesterolemia familiar.

MEGADOSIS DE VITAMINAS

Se ha descrito que en algunos errores innatos del metabolismo es posible corregir directamente la deficiencia enzimática responsable de la enfermedad mediante la administración de dosis masivas de algunas vitaminas. El fundamento reside en que éstas son precursoras de las coenzimas, la cuales deben unirse a la enzima para su adecuado funcionamiento. Las megadosis de vitaminas pueden actuar porque la apoenzima mutante tenga menor afinidad por su coenzima, la coenzima estabiliza la enzima que ha perdido su estabilidad normal por la mutación o porque la actividad enzimática anormal sea secundaria a un defecto de la biosíntesis de la coenzima.
Con esta terapia han sido demostrados resultados exitosos en la homocistinuria y en la acidemia metilmalónica con la administración de megadosis de piridoxina (vitamina B6) e hidroxicobalamina (vitamina B12), respectivamente.

FARMACOGENÉTICA.

El conocimiento de genes que intervienen en el metabolismo de los medicamentos, ha originado que podamos conocer, que no todos tenemos la misma respuesta al ingerir medicamentos, algunas personas los metabolizan rápidamente y otras de manera más lenta. Conocer de que tipo de metabolismo tiene un paciente, respecto a cierto medicamento, se ha vuelto necesario para hacer una correcta prescripción en dosis y tiempo de tratamiento, de otra manera las consecuencias pueden ser fatales. Esto llevó a la generación de la rama de la Genética que llamamos Farmacogenética, cada día con mayor campo de acción y con el conocimiento del proceso del metabolismo de los medicamentos y los genes involucrados.

TRASPLANTES Y CÉLULAS MADRE O TOTIPOTENCIALES.

Los trasplantes de tejidos pueden ayudar al restablecimiento de la función del órgano dañado. El trasplante renal ha proporcionado mejoría en la enfermedad de Fabry, la cistinosis, el síndrome de Alport y la enfermedad poliquística renal. En enfermedades inmunes como la inmunodeficiencia severa combinada, el trasplante de médula ósea como fuente de células primordiales ha proporcionado excelentes resultados. En el futuro es posible que los trasplantes hepáticos puedan proporcionar enzimas suficientes en la fenilcetonuria o en las enfermedades por almacenamiento de glucógeno y así prevenir la acumulación de sustancias tóxicas que determinan las manifestaciones clínicas.
Recientemente se ha iniciado el uso de células madre (CD34+) o totipotenciales para el tratamiento de errores innatos del metabolismo y aún no se puede concluir si son o no exitosos, no se han obtenido efectos positivos claramente.

TERAPIA GÉNICA

Los estudios moleculares que han permitido el conocimiento de la secuenciación de los genes y sus productos, abrieron un camino importante para el tratamiento de los padecimientos genéticos. Los genes pueden transferirse a las células germinales (espermatozoides, óvulos o embriones tempranos) o a las células somáticas. Sin embargo, la terapia aplicada a la línea germinal no se contempla en un futuro previsible, debido a que los genes se transmitirían de generación en generación, lo que plantea serios problemas éticos. El tratamiento de la fibrosis quística por terapia génica se encuentra en fase clínica de prueba. El gen CFTR se introduce utilizando como vector un adenovirus modificado en forma de aerosol. De esta manera las células del tracto respiratorio reciben una copia del gen funcional para producir un canal de cloro normal y reducir la viscosidad de las secreciones bronquiales. Actualmente existen un gran número de protocolos encaminados a diversas estrategias para la aplicación de terapia génica en diferentes enfermedades genéricas. Sin embargo, los principales blancos de este tipo de terapia son el cáncer y el SIDA.

GENÉTICA, SOCIEDAD Y ÉTICA.

El conocimiento de técnicas moleculares que permiten conocer con bastante definición las características genéticas de una persona, ha originado una serie de problemas éticos con repercusión importante en la vida social de los individuos, por ejemplo el conocer si una mujer tiene los genes BCTR…mutados,  que determina un gran riesgo a padecer cáncer de mama, origina preguntas como, quien quiere o debe analizarse estos genes?, quien debe conocer estos resultados?, las compañías de seguros cambiarán su política para estas mujeres?, Las políticas que nos conduzcan a contestar estas preguntas y otras muchas más con un fondo ético importante, deben surgir de autoridades competentes, bien enteradas de estos problemas y quizá solo sugerir las respuestas adecuadas, aunque siempre debe prevalecer la opinión del paciente.

El tratamiento de la fibrosis quística por terapia génica se encuentra en fase clínica de prueba. El gen CFTR se introduce utilizando como vector un adenovirus modificado en forma de aerosol. De esta manera las células del tracto respiratorio reciben una copia del gen funcional para producir un canal de cloro normal y reducir la viscosidad de las secreciones bronquiales. Actualmente existen un gran número de protocolos encaminados a diversas estrategias para la aplicación de terapia génica en diferentes enfermedades genéricas. Sin embargo, los principales blancos de este tipo de terapia son el cáncer y el SIDA.
 

 
PARA AMPLIAR ESTOS TEMAS, SE RECOMIENDA LA LECTURA DE:

Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Kinsler KW & Vogelstein B. The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Eight ed. 2001 McGraw-Hill.

Lewin´s Genes XI. J.E. Krebs, E.S.Golstein y S. T. Kilpatrick Eds. Jones Bartlett Lerning. 2013.

Lynch M. The Origens of Genome Arquitecture. Sinauer Associates Inc. Sunderland MA. 2007.

Baum M. Harms from breast cancer screening outweigh benefits if death caused by treatment is included. BMJ 346:1136,2013

Zhang S., Roger R. Li S. y cols. Frequence of BCRA-1 and 2 mutations among 1,342 unselected patients with invasive ovarian cancer. Gynecologic Oncology 121:353-357, 2011

Caestecker K.W., Van de Walle G. The role of BCRA1 in DNA double-strand repair: Past and present. Experimental cell research 319;319, 575-587, 2013

Gray J.& Druker B. The breast cancer landscape. Nature 486;328-329, 2012

Del Castillo R.V., Uranga Hernández D. Y Zafra de la Rosa G. Genética Clínica. Ed. Manual Moderno. 2012

Cita electrónica: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/

Koopman W.J.H., Willems, P.H.G.M., Smeitink J.A.M.Monogenic. Mitochondrial Disorders. N Engl J Med 366;1132-1141, 2012

Barnes D.E. & Lindahl T. Repairand genetic cosequences of endogenous DNA base damage in mammalian cells. Annu. Rev. Genet. 38, 445-476, 2004

Bergoglio V. & Magnaldo T. Nucleotide excision repair and related human diseases. Genome Dynamics 1; 35-52. 2006

Bailey S. M. & Murname J.P. Telómeres, Chromosome Inestability and Cancer. Nucleic Acids Res. 34;2408- 2417, 2006

Palm W. & de Lange T. How shelterin protects mammalian telomeres. Annu. Rev. Genet. 42,301-334, 2008

Dalal Y. Epigenetic specification of centromeres. Biochem. Cell  Biol. 87; 273-282, 2009

Lawrence M.S. y cols. Mutational heterogeneyty in cancer and the search for new cancer-associated genes. Nature 499; 214-218, 2013

Erlich J.H. HLA DNA typing: Past, present and future. Tissue Antigens. 88; 1-11, 2012      

Arteaga C.L. & Baselga J.  Impact of genomics on personalyzed cancer medicine. Clin. Cancer Res. 18;612-618, 2012

Bulger M. & Groudine M. Functional and mechanistical diversity of distal transcription enhancers, Cell 144; 327-339, 2011

Moore M. J. From birth to death: the complex lives of eukaryotic mRNA. Science 309, 2005

Henikoff S. Nucleosomee destabilization in the epigenetic regulation o gene expression Nat. Rev.Genet. 9; 15-26, 2008

Morgan D. K. & Whitelaw E. The case for transgenerational epigenetic inheritance in humans. Mamm. Genome 19;394-397 2008.