Capítulo 17.1: Mecanismos del daño inmunológico

RUY PÉREZ-TAMAYO 

ALEJANDRO RUIZ-ARGÜELLES

(Continúa)

INMUNIDAD INNATA

CUANDO UN PATÓGENO LOGRA SUPERAR A LOS MECANISMOS NATURALES DE RESISTENCIA, TALES COMO LA ACIDEZ GÁSTRICA O LA INTEGRIDAD MISMA DE LA PIEL Y LAS MUCOSAS, SE VE EXPUESTO A UNA SEGUNDA LÍNEA DE MECANISMOS DE PROTECCIÓN, TAMBIÉN INESPECÍFICOS, QUE SON ASIMISMO EFICACES COMO MECANISMOS DE CONTROL DEL PROCESO INFECCIOSOS. SOLO SI, Y CUANDO, ESTOS SON SUPERADOS POR EL PATÓGENO, ENTONCES SE ACTIVAN LOS MECANISMOS DE LA INMUNIDAD ADQUIRIDA QUE, EN MUCHAS CIRCUNSTANCIAS, FRACASAN COMO MECANISMOS DEFENSIVOS.

LA ACTIVIDAD DE LOS MECANISMOS INESPECÍFICOS DE LA PRIMERA LÍNEA DE DEFENSA OCURRE EN FORMA INMEDIATA, O SI ACASO EN SOLO UNAS POCAS HORAS DESPUÉS DE LA AGRESIÓN INFECCIOSA. ESTOS COMPRENDEN LA INTEGRIDAD DE LA PIEL Y LAS MUCOSAS, SU PH, LA PRESENCIA DE ÁCIDOS GRASOS O CIERTAS ENZIMAS Y PÉPTIDOS BACTERIOSTÁTICOS EN ALGUNOS FLUIDOS CORPORALES, LOS CILIOS DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS ALTAS, LA MOTILIDAD INTESTINAL Y BRONQUIAL, LA PRODUCCIÓN DE MOCO, Y EL RE-EQUILIBRIO MICRO-ECOLÓGICO DEBIDO A LA PRESENCIA DE LA FLORA BACTERIANA NORMAL. ESTOS MECANISMOS NO SE REVISARÁN MÁS EN ESTE CAPÍTULO.

SI LAS BARRERAS ANTERIORES SON INSUFICIENTES PARA EVITAR EL INGRESO DE PATÓGENOS, EXISTEN DIVERSOS MECANISMOS DE SEGUNDA LÍNEA DE DEFENSA, UBICADOS ESTRATÉGICAMENTE EN LOS TEJIDOS SUBYACENTES A LAS VÍAS COMUNES DE ENTRADA DE LOS MICROORGANISMOS. LOS AGENTES AGRESORES SE ENFRENTAN ENTONCES CON UNA SERIE DE MOLÉCULAS Y CÉLULAS QUE PRODUCEN UNA RESPUESTA INFLAMATORIA, CUYOS OBJETIVOS PRINCIPALES SON LA LOCALIZACIÓN Y LA EVENTUAL ELIMINACIÓN DEL PROCESO INFECCIOSO. EN UNA GRAN PROPORCIÓN DE LOS CASOS, EL PRIMER OBJETIVO ES CUMPLIDO EN UN LAPSO DE 4 A 96 HORAS; SIN EMBARGO, EN OCASIONES LA PROLIFERACIÓN DE LOS MICROORGANISMOS SUPERA A LOS MECANISMOS INFLAMATORIOS Y EL PROCESO PUEDE: A) EXTENDERSE A TEJIDOS Y ÓRGANOS VECINOS, B) GENERALIZARSE POR LAS VÍAS LINFÁTICA O HEMATÓGENA, O C) CAUSAR ALTERACIONES A DISTANCIA A TRAVÉS DE LA PRODUCCIÓN DE EXOTOXINAS.
LOS MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LA GENERACIÓN DE ESTA RESPUESTA INFLAMATORIA INESPECÍFICA DE SEGUNDA LÍNEA CONSTITUYEN LO QUE HOY EN DÍA ENTENDEMOS COMO INMUNIDAD INNATA.

FAGOCITOSIS

CUANDO LOS MICROORGANISMOS SUPERAN LAS BARRERAS EPITELIALES Y COMIENZAN SU REPLICACIÓN, ESTOS SON INMEDIATAMENTE RECONOCIDOS POR LOS MACRÓFAGOS O FAGOCITOS MONONUCLEARES, QUE SE UBICAN EN MUY DIVERSOS TEJIDOS. ESTAS CÉLULAS SE PRODUCEN Y MADURAN CONTINUAMENTE, SIN NECESIDAD DE ESTÍMULOS ANTIGÉNICOS, A PARTIR DE SUS PRECURSORES EN LA MÉDULA ÓSEA. LAS FORMAS MADURAS DE ESTAS CÉLULAS SON ABUNDANTES EN EL TEJIDO CONJUNTIVO, EN LA PARED DE LOS TRACTOS GASTROINTESTINAL, RESPIRATORIO Y GENITOURINARIO, Y EN ASOCIACIÓN A LOS VASOS SANGUÍNEOS DEL HÍGADO Y EL BAZO.

UNA SEGUNDA FAMILIA DE CÉLULAS FAGOCÍTICAS ESTÁ CONFORMADA POR LOS LEUCOCITOS POLIMORFONUCLEARES, DE VIDA MEDIA CORTA, MUY ABUNDANTES EN LA SANGRE PERO RELATIVAMENTE ESCASOS EN OTROS TEJIDOS EN CONDICIONES NORMALES. JUNTO CON LOS MACRÓFAGOS, SON CÉLULAS ALTAMENTE EFICACES EN LA ELIMINACIÓN DE PATÓGENOS PUES TIENEN LA CAPACIDAD DE RECONOCER, INGERIR Y DESTRUIR MUCHOS MICROORGANISMOS SIN LA NECESIDAD DE QUE PARTICIPEN OTROS EFECTORES INMUNOLÓGICOS.

AMBOS TIPOS DE CÉLULAS, LLAMADOS FAGOCITOS PROFESIONALES, TIENEN RECEPTORES EN SU SUPERFICIE QUE LES PERMITEN, EN PRIMERA INSTANCIA, FIJAR A LOS MICROORGANISMOS PARA, EN UN SEGUNDO TIEMPO, INCLUIRLOS EN UNA VESÍCULA FORMADA POR SU PROPIA MEMBRANA CELULAR Y ENDOCITARLOS DENTRO DE UNA ESTRUCTURA LLAMADA FAGOSOMA. EN EL INTERIOR DEL FAGOSOMA OCURREN REACCIONES QUÍMICAS QUE DISMINUYEN EL PH DEL MICROAMBIENTE DE LA VESÍCULA, LO QUE CONSTITUYE POR SI MISMO UN MECANISMO ANTI-BACTERIANO IMPORTANTE. DESPUÉS DE UN TIEMPO, EL FAGOSOMA SE FUSIONA CON UN LISOSOMA, OTRA VESÍCULA INTRACITOPLÁSMICA QUE CONTIENE ENZIMAS, PROTEÍNAS Y PÉPTIDOS, PARA FORMAR UN FAGOLISOSOMA, EN EL QUE OCURREN MÚLTIPLES REACCIONES ENZIMÁTICAS Y NO-ENZIMÁTICAS QUE FINALMENTE RESULTAN, EN LA INMENSA MAYORÍA DE LOS CASOS, EN LA MUERTE Y DIGESTIÓN DE LOS MICROORGANISMOS (FIGURA 2.1). DURANTE ESTAS REACCIONES, SE PRODUCEN DE FORMA ABRUPTA DIVERSOS RADICALES DEL OXÍGENO Y EL NITRÓGENO QUE SON CITOTÓXICOS, FENÓMENO QUE SE DESIGNA COMO ESTALLIDO RESPIRATORIO O EXPLOSIÓN OXIDATIVA, Y QUE ES FUNDAMENTAL PARA LA ELIMINACIÓN EFICAZ DE LOS GÉRMENES FAGOCITADOS. EN ESTE PROCESO, MUCHOS DE LOS FAGOCITOS, PRINCIPALMENTE LOS NEUTRÓFILOS, TAMBIÉN MUEREN POR UN PROCESO DE NECROSIS PARA CONFORMARSE EN UN MATERIAL ACELULAR Y AMORFO, CONOCIDO COMO PUS, DEL QUE LOS GÉRMENES PIÓGENOS TOMAN DICHO NOMBRE.

SISTEMA DEL COMPLEMENTO
FUE POR HALLAZGOS HISTÓRICOS EN EXPERIMENTOS DE HEMÓLISIS MEDIADA POR ANTICUERPOS, QUE SE DESIGNÓ CON ESTE NOMBRE A UNA SERIE DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS CON ACTIVIDAD ENZIMÁTICA QUE, DE FORMA ANÁLOGA A LO QUE OCURRE CON LA CASCADA DE LA COAGULACIÓN, SE ACTIVAN EN FORMA SECUENCIAL PARA EJERCER DIVERSAS FUNCIONES BIOLÓGICAS QUE, EN TÉRMINOS GENERALES, RESULTAN EN INFLAMACIÓN Y ELIMINACIÓN DE MICROORGANISMOS.
EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO PUEDE DESENCADENARSE POR DIVERSAS VÍAS. LA VÍA CLÁSICA, QUE SE INICIA POR LA REACCIÓN DE UN ANTÍGENO CON CIERTO TIPO DE ANTICUERPOS, Y LA VÍA ALTERNA, INDEPENDIENTE DE LA PRESENCIA DE ANTICUERPOS Y QUE, AUNQUE ES MÁS PRIMITIVA QUE LA ANTERIOR DESDE EL PUNTO DE VISTA EVOLUTIVO, SE LE DENOMINÓ COMO TAL POR HABERSE DESCUBIERTO DESPUÉS. UNA TERCERA VÍA, TAMBIÉN INDEPENDIENTE DE ANTICUERPOS, PERO MUY PARECIDA A LA CLÁSICA, ES LA DESENCADENADA POR LA LECTINA UNIDORA DE MANANA, UNA PROTEÍNA NORMAL DEL PLASMA QUE SE UNE A RESIDUOS DE MANOSA EN LA SUPERFICIE DE MÚLTIPLES BACTERIAS PATÓGENAS.

LA VÍA CLÁSICA DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO SE ACTIVA CUANDO LOS ANTICUERPOS DE ISOTIPO IGM O CIERTOS ISOTIPOS DE IGG (VER CAPÍTULO XX), REACCIONAN CON SU RESPECTIVO ANTÍGENO. COMO RESULTADO DE ESTA REACCIÓN, LA MOLÉCULA DEL ANTICUERPO SUFRE CIERTO GRADO DE TORSIÓN EN SU ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL Y EXPONE SITIOS QUE SON ACEPTORES PARA UNA MOLÉCULA COMPLEJA POLIVALENTE QUE SE DENOMINA C1Q. CUANDO UNA MOLÉCULA DE C1Q ES “ACEPTADA” POR DOS O MÁS MOLÉCULAS DE ANTICUERPOS, ESTA SE ACTIVA Y SE INTEGRAN DOS SUBUNIDADES PROTEICAS MÁS DEL LLAMADO COMPLEJO C1, C1R Y C1S. LA INTEGRACIÓN DE ESTE COMPLEJO PROTEICO RESULTA EN LA HIDRÓLISIS SECUENCIAL AUNQUE PRÁCTICAMENTE SIMULTÁNEA DE DOS APOPROTEÍNAS INACTIVAS EN SU FORMA CIRCULANTE C4 Y C2, QUE SON ESCINDIDAS EN SUBUNIDADES CATALÍTICAS LLAMADAS C4B Y C2B, QUE SE DEPOSITAN EN LA VECINDAD DE LA REACCIÓN ANTÍGENO ANTICUERPO, QUE CONSTITUYE EL LLAMADO SITIO DE RECONOCIMIENTO. EL COMPLEJO C4B2B, CONOCIDO COMO CONVERTASA DE C3, TIENE LA CAPACIDAD DE CAUSAR LA HIDRÓLISIS ENZIMÁTICA DE C3, UNA APOENZIMA CUYOS NIVELES SÉRICOS SON MUY ABUNDANTES. LA HIDRÓLISIS DE C3 PRODUCE 2 FRAGMENTOS BIOLÓGICAMENTE ACTIVOS: C3A Y C3B. EL FRAGMENTO C3A PERMANECE SOLUBLE Y TIENE FUNCIONES DE ANAFILATOXINA, ES DECIR ES MEDIADOR DE REACCIONES INFLAMATORIAS, MIENTRAS QUE EL FRAGMENTO C3B PUEDE DEPOSITARSE EN LA MEMBRANA DE LA MISMA CÉLULA EN DONDE SE INICIÓ LA REACCIÓN, O EN LA DE CUALQUIER OTRA CÉLULA SUSCEPTIBLE QUE SE ENCUENTRE EN LA VECINDAD, INDEPENDIENTEMENTE DE QUE EN ELLA SE ENCUENTRE O NO EL ANTICUERPO, Y POR ENDE EL ANTÍGENO, QUE DESENCADENÓ LA REACCIÓN. ESTE FENÓMENO EXPLICA EL EFECTO DEL “ESPECTADOR INOCENTE” POR EL QUE LOS TEJIDOS SANOS, VECINOS A LOS SITIOS DE ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO, SUFREN DIVERSOS GRADOS DE NECROSIS. LA ABUNDANCIA DE LA PROTEÍNA C3 Y SU CAPACIDAD DE AFECTAR CÉLULAS ADYACENTES A LAS QUE DESENCADENAN SU ACTIVACIÓN, SON ELEMENTOS CENTRALES PARA COMPRENDER LA GRAN AMPLIFICACIÓN DEL PROCESO INFLAMATORIO QUE SUPONE LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO. SE ESTIMA QUE UNA UNIDAD DE CONVERTASA DE C3 (C4B2B) PUEDE ESCINDIR HASTA 1000 MOLÉCULAS DE C3.

LA MOLÉCULA DE C3B, A SU VEZ, CATALIZA LA HIDRÓLISIS DE C5 PARA PRODUCIR C5A, QUE DE MANERA ANÁLOGA A C3A TIENE FUNCIÓN DE ANAFILATOXINA, Y C5B QUE TAMBIÉN SE UNE A LA MEMBRANA CELULAR PARA INICIAR LA FORMACIÓN DEL COMPLEJO DE ATAQUE A LA MEMBRANA, UN POLÍMERO FORMADO POR C5B, C6, C7, C8 Y C9, QUE CONFORMA UNA ESTRUCTURA EN FORMA DE “PORO” QUE ATRAVIESA LA MEMBRANA CELULAR. ESTA ESTRUCTURA, CUYO DIÁMETRO INTERNO ES DE APROXIMADAMENTE 10 NANÓMETROS Y POR TANTO VISIBLE POR MICROSCOPÍA ELECTRÓNICA, PERMITE LA LIBRE DIFUSIÓN DE IONES HACIA Y DESDE EL INTERIOR DE LA CÉLULA, LO QUE RESULTA EN LA LISIS OSMÓTICA DE LA MISMA. LA FIGURA 2.2 RESUME LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VÍA CLÁSICA.

LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VÍA DE LA LECTINA CAPTADORA DE MANANA (MBL POR SUS SIGLAS EN INGLÉS) ES SEMEJANTE A LA INICIADA POR ANTICUERPOS, CON ALGUNAS PEQUEÑAS DIFERENCIAS: LA MBL, COMO C1Q, ES UNA PROTEÍNA DE LA FAMILIA DE LAS COLECTINAS, CON MÚLTIPLES SITIOS FUNCIONALES, QUE SE UNE A RESIDUOS DE MANOSA, LOS QUE, EN LAS CÉLULAS NUCLEADAS NORMALES, ESTÁN OCULTOS POR MOLÉCULAS DE ÁCIDO SIÁLICO. MUCHOS MICROORGANISMOS PATÓGENOS EXPONEN ESTOS RESIDUOS Y SON POR TANTO LOS ACEPTORES NATURALES DE LA MBL. CUANDO LA MBL SE UNE A RESIDUOS DE MANOSA EN LA MEMBRANA DE UNA BACTERIA, LA REACCIÓN ES SEGUIDA POR LA ASOCIACIÓN DE DOS ENZIMAS, LLAMADAS PROTEINASAS DE SERINA ASOCIADAS A PCM, CONOCIDAS POR SUS SIGLAS EN INGLÉS COMO MASP-1 Y MASP-2. ESTAS ENZIMAS SON HOMÓLOGAS EN SU ESTRUCTURA Y FUNCIONES A C1R Y C1S, Y SU ACTIVIDAD CONSISTE EN ESCINDIR TANTO A C4 COMO A C2, PARA ASÍ CONFLUIR EN LA CASCADA DE ACTIVACIÓN DEL RESTO DEL SISTEMA EN LA MISMA FORMA QUE LO HACE LA ACTIVACIÓN POR LA VÍA CLÁSICA.

LA VÍA ALTERNA DE ACTIVACIÓN DEL SISTEMA DE COMPLEMENTO COMIENZA CON EL DEPÓSITO DE C3B EN LA MEMBRANA DEL MICROORGANISMO. ESTO OCURRE CASI SIEMPRE COMO CONSECUENCIA DE LA ACTIVACIÓN DE ALGUNA DE LAS DOS VÍAS ANTERIORES, AUNQUE ES PROBABLE QUE PUEDA INICIARSE POR OTROS MECANISMOS EN LOS QUE INTERVIENEN POLISACÁRIDOS O TOXINAS. POR ELLO, MÁS QUE UNA VÍA DE ACTIVACIÓN EN SÍ, DEBE CONCEBIRSE COMO UN MECANISMO DE AMPLIFICACIÓN QUE SE DESENCADENA EN UN SITIO DISTINTO AL DE RECONOCIMIENTO. LA SUBUNIDAD PROTEÍCA C3B UNE A OTRA PROTEÍNA SÉRICA LLAMADA FACTOR B SOBRE LA MEMBRANA CELULAR, Y EN ESTA CONDICIÓN ES SUSCEPTIBLE DE SER ESCINDIDA POR EL FACTOR D A TRAVÉS DE HIDRÓLISIS ENZIMÁTICA. DE ESTA REACCIÓN RESULTAN DOS PRODUCTOS LLAMADOS BA, DE FUNCIÓN DESCONOCIDA, Y BB QUE, JUNTO CON C3B, FORMA EL COMPLEJO C3BBB, QUE EXHIBE UNA GRAN CAPACIDAD DE CONVERTASA DE C3 Y C5. EL COMPLEJO ACTIVO C3BBB PUEDE SER ESTABILIZADO POR LA PROPERDINA O FACTOR P, CONTRIBUYENDO AÚN MÁS A LA ACTIVIDAD AMPLIFICADORA DE ESTA VÍA. A PARTIR DE LA HIDRÓLISIS DE C3, LA ACTIVACIÓN DEL RESTO DE LOS COMPONENTES DEL SISTEMA DE COMPLEMENTO (C5->C9) OCURRE COMO EN LA VÍA CLÁSICA.

MECANISMOS REGULADORES DE LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO

EL SISTEMA DE COMPLEMENTO TIENE VARIOS ELEMENTOS DE CONTROL O REGULACIÓN, CUYAS FUNCIONES, EN TÉRMINOS GENERALES, SON LAS DE PROTEGER A LAS CÉLULAS DEL HUÉSPED DEL DAÑO CELULAR CAUSADO POR LA ACTIVACIÓN DEL SISTEMA Y ASÍ RESTRINGIR AL MÁXIMO LAS FUNCIONES CITOLÍTICAS DE LOS MICROORGANISMOS QUE DESENCADENAN SU ACTIVIDAD. LA PRINCIPALES PROTEÍNAS REGULADORAS PRESENTES EN LA MEMBRANA DE LAS CÉLULAS DEL HUÉSPED SON EL RECEPTOR DE COMPLEMENTO 1 (CR1/CD35) Y EL FACTOR ACELERADOR DEL DECAIMIENTO (DAF/CD55) QUE, JUNTO CON EL FACTOR PLASMÁTICO H DESPLAZAN EL FRAGMENTO BB DEL COMPLEJO C3BBB. ADEMÁS, CR1 Y EL FACTOR H, JUNTO CON EL COFACTOR PROTEOLÍTICO DE MEMBRANA (MCP), CATALIZAN LA ESCISIÓN DE C3B POR ACCIÓN DEL FACTOR I, UNA PROTEINASA PLASMÁTICA, PARA DAR LUGAR A LA FORMA INACTIVA DE C3B, LLAMADA IC3B. LAS MEMBRANAS BACTERIANAS NO EXPRESAN ESTAS PROTEÍNAS REGULADORAS Y POR ELLO SON INCAPACES DE INACTIVAR A LOS COMPLEJOS C3BBB; EN SU LUGAR, LA PROPERDINA PUEDE ESTABILIZARLOS PARA AUMENTAR SU FUNCIÓN DE CONVERTASA C5. ESTOS MISMOS MECANISMOS SON RESPONSABLES DE LIMITAR LA ACTIVACIÓN ESPONTÁNEA DEL COMPLEMENTO QUE PUEDE OCURRIR EN AUSENCIA DE AGENTES PATÓGENOS. OTROS MECANISMOS HIDROLÍTICOS DE C3B RESULTAN EN LA FORMACIÓN DE C3D Y C3DG QUE, AUNQUE INACTIVOS, PERMANECEN UNIDOS EN LA MEMBRANA CELULAR Y FAVORECEN LA FAGOCITOSIS.

OTROS INHIBIDORES IMPORTANTES DE LA ACTIVACIÓN DEL SISTEMA DE COMPLEMENTO LO CONSTITUYEN EL INHIBIDOR DE C1, LA PROTEÍNA UNIDORA DE C4B Y LA PROTECTINA. EL PRIMERO, CONOCIDO COMO C1INH, ES UN INHIBIDOR ALOSTÉRICO DE LA FORMACIÓN DEL COMPLEJO C1Q,R,S QUE IMPIDE EL ENSAMBLAJE DE LOS UNIDADES C1R Y C1S AL C1Q Y POR ENDE, NO PERMITE LA FORMACIÓN DEL COMPLEJO ENZIMÁTICO QUE ESCINDE A C4 Y C2. LA PROTEÍNA UNIDORA DE C4B, CONOCIDA COMO C4BBP, AMÉN DE QUE DESPLAZA A C2B DEL COMPLEJO C4B2B, ES UN COFACTOR QUE FACILITA LA HIDRÓLISIS DE C4B POR EL FACTOR I, UNA PROTEINASA DE SERINA QUE TAMBIÉN HIDROLIZA A C3B. FINALMENTE LA PROTECTINA, DESIGNADA TAMBIÉN COMO CD59, PREVIENE EL ENSAMBLAJE DE LA ESTRUCTURA DEL COMPLEJO DE ATAQUE A LA MEMBRANA A TRAVÉS DE IMPEDIR LA POLIMERIZACIÓN DE C9.

ES INTERESANTE QUE DOS DE LOS INHIBIDORES DEL COMPLEMENTO, CD55 Y CD59, SEAN PROTEÍNAS NO-ESTRUCTURALES DE LA MEMBRANA CELULAR QUE SE ANCLAN EN RESIDUOS DE GLICOSIL-FOSFATIDIL-INOSITOL. LOS TRASTORNOS GENÉTICOS QUE RESULTAN EN UNA EXPRESIÓN INADECUADA DE ESTOS FOSFOLÍPIDOS EN LA MEMBRANA CELULAR CONDICIONAN UN AUMENTO IMPORTANTE DE LA SUSCEPTIBILIDAD DE LAS CÉLULAS AUTÓLOGAS A SUFRIR DAÑO POR EL COMPLEMENTO.

COMPLEMENTO Y FAGOCITOSIS

AMÉN DE LA ACTIVIDAD QUE TIENE C3B, INDEPENDIENTEMENTE DE CUAL HAYA SIDO SU FORMA DE ACTIVACIÓN, DE ACTUAR COMO CONVERTASA DE C5 Y DESENCADENAR LA FORMACIÓN DEL COMPLEJO DE ATAQUE A LA MEMBRANA, SU SOLA PRESENCIA EN LA MEMBRANA DE LAS CÉLULAS LAS HACE MUY SUSCEPTIBLES AL PROCESO DE FAGOCITOSIS. EXISTEN SEIS TIPOS DE RECEPTORES PARA DISTINTOS COMPONENTES DEL COMPLEMENTO EN DIVERSAS CÉLULAS.

AUNQUE CR1 ES EL RECEPTOR MÁS IMPORTANTE DE TODOS ELLOS, LA UNIÓN DE C3B AL CR1 POR SI SOLA NO ES SUFICIENTE PARA INICIAR EL PROCESO DE FAGOCITOSIS; SIN EMBARGO, GRACIAS A LA PRESENCIA Y PARTICIPACIÓN DE C5A, PARA QUIEN TAMBIÉN EXISTEN RECEPTORES ESPECÍFICOS, EL PROCESO SE FACILITA COMO RESULTADO DE ESTA DOBLE SEÑAL. AL PROCESO POR EL CUAL LA PRESENCIA DE C3B O SUS FORMAS INACTIVAS FAVORECEN EL MECANISMO DE LA FAGOCITOSIS SE LE DENOMINA OPSONIZACIÓN.

COMPLEMENTO Y ANAFILAXIA.

ADEMÁS DE LAS FUNCIONES CITOLÍTICAS Y DE OPSONIZACIÓN QUE RESULTAN DE LA ACTIVACIÓN DEL SISTEMA DE COMPLEMENTO, LAS SUBUNIDADES C3A, C4A Y C5A QUE SE PRODUCEN POR LA HIDRÓLISIS DE C3, C4 Y C5 EXHIBEN ADEMÁS FUNCIONES DE ANAFILATOXINAS. DE ESTAS TRES, SIN DUDA C5A ES LA MÁS ESTABLE Y POTENTE PARA CAUSAR CONTRACCIÓN DEL MÚSCULO LISO Y AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR, AMÉN DE INDUCIR LA EXPRESIÓN DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓN EN LAS CÉLULAS ENDOTELIALES DE LOS VASOS VECINOS A SU SITIO DE PRODUCCIÓN. EL RESULTADO CONJUNTO DE TODAS ESTAS FUNCIONES ES LA DE FACILITAR LA MIGRACIÓN DE LOS LEUCOCITOS POLIMORFONUCLEARES Y LOS LINFOCITOS DESDE LA LUZ DE LOS VASOS SANGUÍNEOS HASTA EL TEJIDO PERIVASCULAR EN DONDE EXISTE LA AGRESIÓN POR PARTE DEL MICROORGANISMO PATÓGENO. ESTA MIGRACIÓN CELULAR, AUNADA A LA SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE OTROS MEDIADORES SOLUBLES, CONDUCEN A LA PRODUCCIÓN DE UNA REACCIÓN INFLAMATORIA EXUBERANTE QUE TIENE COMO OBJETO LIMITAR O ELIMINAR AL AGENTE INFECCIOSO.

RECEPTORES DE LA INMUNIDAD INNATA

SI BIEN SE HA INDICADO QUE LA INMUNIDAD INNATA CARECE DE ESPECIFICIDAD, EN EL SENTIDO DE QUE SU ACTIVACIÓN NO ESTÁ SUJETA AL PROCESO DE DISCRIMINACIÓN ANTIGÉNICA, SÍ EXISTEN UNA SERIE DE RECEPTORES QUE PARTICIPAN TANTO EN EL RECONOCIMIENTO DE UN PATÓGENO COMO TAL, COMO EN LA SEÑALIZACIÓN NECESARIA PARA LA ACTIVACIÓN CELULAR.

LA RESPUESTA INMUNE INNATA DISPONE DE UNA SERIE DE RECEPTORES, TANTO SOLUBLES COMO UNIDOS A LA MEMBRANA CELULAR, QUE SON CAPACES DE REACCIONAR CON ESTRUCTURAS QUE SON COMUNES A MUCHOS AGENTES PATÓGENOS. LA RESPUESTA ADAPTATIVA, POR EL CONTRARIO, DISPONE DE UN REPERTORIO AMPLÍSIMO DE RECEPTORES QUE REACCIONAN, CADA UNO DE ELLOS, CON UNA ESTRUCTURA MOLECULAR ÚNICA Y DISTINTA. LA ACTIVACIÓN DE LAS RESPUESTAS INNATAS A TRAVÉS DE ESTOS RECEPTORES OCURRE EN FORMA INMEDIATA, PUES LAS CÉLULAS REACTIVAS NO REQUIEREN PROLIFERAR, MIENTRAS QUE LA ACTIVACIÓN DE LAS RESPUESTAS ADQUIRIDAS ES MUCHO MAS LENTA, YA QUE SUPONE LA EXPANSIÓN DE LA CLONA CELULAR QUE SE ACTIVA POR EL RECONOCIMIENTO ANTIGÉNICO. LA TABLA 17.1 ESTABLECE UN CUADRO COMPARATIVO ENTRE LAS CARACTERÍSTICAS DE LOS RECEPTORES INVOLUCRADOS EN LA ACTIVACIÓN DE LAS RESPUESTAS INNATAS Y AQUELLOS QUE PARTICIPAN EN LAS RESPUESTAS ADAPTATIVAS.

CUADRO 17.1. CARACTERÍSTICAS DE LOS RECEPTORES INVOLUCRADOS EN LA ACTIVACIÓN DE LAS RESPUESTAS INNATAS Y ADQUIRIDAS

característicaS de lOS receptorES	inmunidad innata	inmunidad adquirida
Especificidad heredada genéticamente	SI	NO
Expresión en todas las células de un tipo	SI	NO
Desencadena respuestas inmediatas	SI	NO
Reconoce una amplia gama de patógenos	SI	NO
Codificado en múltiples segmentos génicos	NO	SI
Requiere rearreglos genéticos	NO	SI
Distribución clonal	NO	SI
Discriminación de múltiples moléculas	NO	SI

 

LOS RECEPTORES DE LA RESPUESTA INNATA PUEDEN DIVIDIRSE EN TRES CATEGORÍAS FUNCIONALES: A) LOS INVOLUCRADOS EN EL RECONOCIMIENTO DEL PATÓGENO POR UNA CÉLULA FAGOCÍTICA Y SU SUBSECUENTE INGESTIÓN, B) LAS MOLÉCULAS CON CAPACIDAD QUIMIOTÁCTICA QUE RECLUTAN NEUTRÓFILOS EN EL SITIO DE LA INFECCIÓN Y C) LOS QUE CONSTITUYEN SEÑALES PARA LA ACTIVACIÓN DE OTROS MECANISMOS EFECTORES, INCLUIDA LA ACTIVACIÓN DE LOS MECANISMOS ADAPTATIVOS DE LA INMUNIDAD.

LOS MICROORGANISMOS PATÓGENOS EXPRESAN TÍPICAMENTE ALGUNOS PATRONES DE ESTRUCTURAS MOLECULARES, DENOMINADOS EN CONJUNTO PAMPS (DEL INGLÉS PATHOGEN-ASSOCIATED MOLECULAR PATTERNS), QUE NO SE ENCUENTRAN EN LAS CÉLULAS AUTÓLOGAS. ESTOS PATRONES PUEDEN DISTINGUIRSE DE LOS DE LAS CÉLULAS AUTÓLOGAS EN SU MISMA CONFORMACIÓN QUÍMICA, O EN SU PATRÓN DE DISTRIBUCIÓN O DENSIDAD DE EXPRESIÓN. CUALQUIERA QUE SEA EL CASO, LA RESPUESTA INMUNE INNATA LOS IDENTIFICA A TRAVÉS DE RECEPTORES CONOCIDOS GENÉRICAMENTE COMO MOLÉCULAS DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES, DE LAS QUE LA LECTINA CAPTADORA DE MANANA, ACTIVADORA DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO, ES UN EJEMPLO TÍPICO. OTROS RECEPTORES SEMEJANTES, LLAMADOS COLECTINAS, SE CARACTERIZAN POR TENER MÚLTIPLES DOMINIOS DE RECONOCIMIENTO DE CARBOHIDRATOS, UNIDOS A UNA HÉLICE DE COLÁGENA. LA UNIÓN DE ESTAS PROTEÍNAS AL PATÓGENO DETERMINA QUE, BIEN EN FORMA DIRECTA O A TRAVÉS DE LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO, SE FACILITE SU INGESTIÓN POR CÉLULAS FAGOCÍTICAS. ALGUNOS DE ESTOS RECEPTORES, COMO EL RECEPTOR PARA MANOSA DE LOS MACRÓFAGOS, SE PUEDEN EXPRESAR EN LA MEMBRANA DE LOS FAGOCITOS, PERMITIENDO ASÍ QUE EL PATÓGENO SE UNA EN FORMA DIRECTA A SU SUPERFICIE PARA SU ULTERIOR INGESTIÓN. ADICIONALMENTE, EXISTEN LOS RECEPTORES DE LIMPIEZA, QUE RECONOCEN ESTRUCTURAS NORMALMENTE ENMASCARADAS EN LAS CÉLULAS AUTÓLOGAS POR RESIDUOS DE ÁCIDO SIÁLICO, PERO QUE PUEDEN EXPRESARSE EN FORMA DESCUBIERTA EN PATÓGENOS. ESTE GRUPO DE RECEPTORES PARECERÍA JUGAR UN PAPEL MÁS IMPORTANTE EN LA ELIMINACIÓN DE CÉLULAS AUTÓLOGAS SENILES –QUE PIERDEN RESIDUOS DE ÁCIDO SIÁLICO-, QUE EN LA DEFENSA CONTRA MICROORGANISMOS PATÓGENOS.

EXISTE UN GRUPO DE RECEPTORES EN LAS CÉLULAS DE LA INMUNIDAD INNATA CUYAS FUNCIONES NO SE LIMITAN A UNIR Y FAGOCITAR PATÓGENOS, SINO QUE SE INVOLUCRAN EN LA EMISIÓN DE SEÑALES PARA LA INDUCCIÓN DE OTRAS RESPUESTAS INNATAS Y TAMBIÉN ADAPTATIVAS. ESTOS RECEPTORES SON MUY IMPORTANTES, PUES CONSTITUYEN EL ENLACE FUNCIONAL ENTRE LOS DOS SISTEMAS DE LA RESPUESTA INMUNE. CONFORMADOS POR UNA SERIE DE AL MENOS NUEVE MOLÉCULAS ALTAMENTE CONSERVADAS EN LA EVOLUCIÓN, LOS RECEPTORES PARECIDOS A TOLL (TLR) SEÑALIZAN, EN ASOCIACIÓN CON EL RECEPTOR CD14 DE LOS MACRÓFAGOS/MONOCITOS, LA PRESENCIA DE POLISACÁRIDOS EN BACTERIAS GRAM-NEGATIVAS, O AQUELLA DE PROTEOGLICANOS EN LAS BACTERIAS GRAM-POSITIVAS, ENTRE OTROS.

LA PECULIARIDAD DE ESTE TIPO DE RECEPTORES ES QUE, UNA VEZ QUE UNEN A SU(S) LIGANDO(S), LO QUE SUELE INVOLUCRAR LA PARTICIPACIÓN DE OTRAS MOLÉCULAS TAMBIÉN RECEPTORAS, SE DESENCADENAN SEÑALES DE TRANSCRIPCIÓN HACIA EL NÚCLEO QUE RESULTAN EN LA ACTIVACIÓN DE GENES. ASÍ POR EJEMPLO, CUANDO EL TLR-4 INTERACCIONA CON EL RECEPTOR CD14, Y ESTE A SU VEZ ESTÁ OCUPADO POR COMPLEJOS DE LIPOPOLISACÁRIDOS (LPS) Y PROTEÍNA CAPTADORA DE LPS (LPS/LBP), SE DESENCADENAN SEÑALES QUE ACTIVAN AL FACTOR DE TRASCRIPCIÓN CONOCIDO COMO NFB QUE, A SU VEZ, ACTIVA GENES INVOLUCRADOS EN LA DEFENSA CONTRA LA INFECCIÓN. LA ACTIVACIÓN DE ESTOS GENES RESULTA, POR UN LADO, EN LA SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE CITOCINAS Y QUIMIOCINAS QUE SE REVISARÁN MAS ADELANTE EN ESTE MISMO CAPÍTULO, PERO TAMBIÉN EN LA EXPRESIÓN DE MOLÉCULAS DE MEMBRANA CONOCIDAS COMO CO-ESTIMULADORES, QUE SON INDISPENSABLES EN LA ACTIVACIÓN DE LAS CÉLULAS LINFOIDES POR ANTÍGENOS EN LAS RESPUESTAS INMUNES ADAPTATIVAS O ADQUIRIDAS.

CITOCINAS, QUIMIOCINAS Y MOLÉCULAS DE ADHESIÓN CELULAR

CON EL NOMBRE GENÉRICO DE CITOCINAS SE DESIGNAN A UNA SERIE YA LARGA Y CRECIENTE DE MEDIADORES SOLUBLES DE CARÁCTER PROTEICO, DE BAJO PESO MOLECULAR (≈25 KDA), QUE MODULAN LAS REACCIONES INMUNOLÓGICAS, ASÍ COMO LA PARTICIPACIÓN DE OTRAS CÉLULAS Y SISTEMAS DURANTE EL CURSO DE UNA RESPUESTA INMUNITARIA. A PESAR DE QUE SON MUCHAS Y MUY DIVERSAS LAS PROTEÍNAS QUE SE DESIGNAN COMO CITOCINAS, COMPARTEN CIERTAS PROPIEDADES QUE LES PERMITE AGRUPARSE COMO TALES Y QUE SON LAS SIGUIENTES: 1) SE PRODUCEN DURANTE LA FASE EFECTORA DE LA INMUNIDAD, INNATA O ADQUIRIDA, DESENCADENAN MECANISMOS INFLAMATORIOS Y LOS REGULAN; 2) SU SECRECIÓN ES AUTOLIMITADA Y DE CORTA DURACIÓN; 3) MUCHAS CITOCINAS INDIVIDUALES PUEDEN SER PRODUCIDAS POR DIVERSOS TIPOS CELULARES; 4) SUELEN ACTUAR SOBRE DISTINTAS CÉLULAS U ÓRGANOS BLANCO, PROPIEDAD QUE SE LLAMA PLEIOTROPISMO; 5) PUEDEN TENER DIVERSOS EFECTOS SOBRE UNA MISMA CÉLULA BLANCO; 6) SUS EFECTOS PUEDEN SER REDUNDANTES, ES DECIR, VARIAS CITOCINAS PUEDEN TENER EL MISMO EFECTO SOBRE LAS MISMAS CÉLULAS; 7) CON FRECUENCIA INFLUYEN EN LA SÍNTESIS Y EN LOS EFECTOS DE OTRAS CITOCINAS; 8) ANÁLOGAMENTE A OTRAS HORMONAS PROTEICAS, SUS EFECTOS INICIAN CUANDO SON CAPTADAS POR UN RECEPTOR ESPECÍFICO EN LA MEMBRANA DE LAS CÉLULAS BLANCO; 9) LA EXPRESIÓN DE DICHOS RECEPTORES ES REGULADA POR DIVERSAS SEÑALES, INCLUYENDO A OTRAS CITOCINAS; 10) LA MAYORÍA DE LAS RESPUESTAS A CITOCINAS IMPLICAN BIOSÍNTESIS DE NOVO DE ARNM Y PROTEÍNAS Y 11) PARA MUCHAS CÉLULAS BLANCO, LAS CITOCINAS ACTÚAN COMO REGULADORES DE LA DIVISIÓN CELULAR, ES DECIR, COMO FACTORES DE CRECIMIENTO. ADEMÁS, LAS CITOCINAS PUEDEN ACTUAR EN FORMA ENDOCRINA (EXACTAMENTE IGUAL QUE OTRAS HORMONAS), SI EL SITIO DONDE RESIDEN LAS CÉLULAS BLANCO ES TAN DISTANTE QUE REQUIERE DE SU TRANSPORTE A TRAVÉS DE LA CIRCULACIÓN; EN FORMA PARACRINA, CUANDO LAS CÉLULAS BLANCO SON VECINAS INMEDIATAS DE LAS CÉLULAS PRODUCTORAS, Y EN FORMA AUTÓCRINA, CUANDO LA CÉLULA BLANCO ES LA MISMA QUE PRODUCE LA CITOCINA.

LAS CITOCINAS SE PUEDEN AGRUPAR EN DOS GRANDES CATEGORÍAS: LAS QUE PARTICIPAN EN MECANISMOS DE INFLAMACIÓN Y LAS QUE ESTIMULAN LA HEMOPOIESIS. LAS DEL PRIMER GRUPO, A SU VEZ, PUEDEN SUBDIVIDIRSE EN AQUELLAS INVOLUCRADAS EN MECANISMO INESPECÍFICOS (NATURALES O INNATOS) DE INMUNIDAD; EN LAS QUE REGULAN LA ACTIVACIÓN, CRECIMIENTO Y DIFERENCIACIÓN DE CÉLULAS LINFOIDES; Y EN LAS QUE PARTICIPAN EN PROCESOS ESPECÍFICOS DE INFLAMACIÓN.

DESDE EL PUNTO DE VISTA DE SU PARTICIPACIÓN EN MECANISMOS DE DEFENSA CONTRA AGENTES PATÓGENOS, LAS CITOCINAS QUE PARTICIPAN EN LA INMUNIDAD NATURAL CONDUCEN A LAS CÉLULAS EFECTORAS DE LA INFLAMACIÓN, PRIMORDIALMENTE MACRÓFAGOS Y LINFOCITOS T CITOTÓXICOS, A REACCIONAR EN FORMA INESPECÍFICA EN RESPUESTA HACIA UN ANTÍGENO, CON PARTICIPACIÓN MÍNIMA O NULA DE ANTICUERPOS ESPECÍFICOS. LAS CÉLULAS T QUE PRODUCEN ESTE TIPO DE CITOCINAS Y, POR ENDE, ESTE TIPO DE RESPUESTA, SE CONOCEN COMO CÉLULAS T DEL TIPO TH1, Y SE DISTINGUEN DE LAS CÉLULAS T DEL TIPO TH2 PORQUE ESTAS ÚLTIMAS PRODUCEN PRIMORDIALMENTE LAS CITOCINAS QUE REGULAN LA INFLAMACIÓN CON ESPECIFICIDAD INMUNOLÓGICA, EN LA QUE PARTICIPAN LOS ANTICUERPOS COMO PRINCIPALES PROTAGONISTAS. EN EL CURSO DE UNA RESPUESTA INMUNOLÓGICA SE ACTIVAN AMBOS TIPOS DE CÉLULAS PERO TIENDE A EXISTIR PREDOMINIO DE UNA DE LAS DOS FORMAS DE RESPUESTA, YA QUE UNO Y OTRO TIPO DE CÉLULAS PRODUCEN CITOCINAS QUE MUTUAMENTE PUEDEN INHIBIR SUS FUNCIONES: EL INTERFERÓN , PRODUCTO DE CÉLULAS TH1 INHIBE A LAS CÉLULAS TH2, MIENTRAS QUE LA IL-10, PRODUCIDA POR LAS CÉLULAS TH2, INHIBE LA FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS TH1. CUANDO SE PIERDE EL BALANCE ENTRE LA ACTIVIDAD DE UNO Y OTRO TIPO DE CÉLULAS, ESTOS CIRCUITOS INHIBITORIOS DETERMINAN QUE EXISTA PREDOMINIO FRANCO DE UNO DE LOS DOS TIPOS DE RESPUESTA. DESDE EL PUNTO DE VISTA FUNCIONAL, LA FORMA DE PRESENTACIÓN CLÍNICA, ASÍ COMO LA GRAVEDAD DE ALGUNAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS, PARECERÍAN ESTAR DEFINIDAS POR EL TIPO DE CÉLULAS QUE PREDOMINAN. UNO DE LOS EJEMPLOS MÁS FLORIDOS A ESTE RESPECTO ES LA LEPRA. CUANDO UN INDIVIDUO ADQUIERE ESTA INFECCIÓN Y SU RESPUESTA ES PREDOMINANTEMENTE DE TIPO TH1, EXPRESARÁ LA FORMA TUBERCULOIDE DE LA ENFERMEDAD, DE CURSO MAS BENIGNO Y MEJOR RESPUESTA AL TRATAMIENTO, PORQUE LAS RESPUESTAS PREDOMINANTEMENTE CELULARES SON MÁS EFICIENTES PARA LA DESTRUCCIÓN DE LAS BACTERIAS RESPONSABLES; EN CAMBIO, SI LA RESPUESTA ES FUNDAMENTALMENTE DEL TIPO TH2, AUNQUE SE PRODUCEN CANTIDADES EXUBERANTES DE ANTICUERPOS DE TODOS LOS ISOTIPOS, ESTOS NO SON EFICIENTES PARA LA ELIMINACIÓN DEL MICROORGANISMO, CONDUCIENDO A LA FORMA MÁS GRAVE Y DIFÍCIL DE TRATAR DE ESTA INFECCIÓN, LA LEPRA LEPROMATOSA. EN OTRAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y POR AUTOINMUNIDAD, PARECE TAN IMPORTANTE EL PAPEL DEL BALANCE ENTRE LAS CÉLULAS TH1 Y TH2, QUE SE VISLUMBRA SU MANIPULACIÓN COMO HERRAMIENTA TERAPÉUTICA A MUY CORTO PLAZO. EN LOS CAPÍTULOS EN QUE SE REVISAN LOS MECANISMOS DE LA INMUNIDAD ADQUIRIDA, SE DESCRIBIRÁN EN MÁS DETALLE LAS FUNCIONES DEL RESTO DE LAS CITOCINAS.

LAS QUIMIOCINAS SON UNA VARIANTE DE CITOCINAS QUE TIENEN COMO RASGO COMÚN EL TENER PROPIEDADES QUIMIOTÁCTICAS. ESTO SIGNIFICA QUE LAS CÉLULAS BLANCO DE ESTOS MEDIADORES MIGRAN HACIA EL SITIO DONDE SON PRODUCIDOS. LA PRIMERA EN SER DESCUBIERTA Y CARACTERIZADA FUE LA INTERLEUCINA-8 (IL-8) Y PUEDE CONSIDERARSE COMO UN PROTOTIPO DE ESTA FAMILIA DE MEDIADORES PROTEICOS. TODOS ELLOS COMPARTEN SECUENCIAS AMINOACÍDICAS; SUS RECEPTORES TIENEN ESTRUCTURAS COMUNES FORMADAS POR 7 HÉLICES Y EJERCEN SU TRANSDUCCIÓN A TRAVÉS DE PROTEÍNAS G. SU PAPEL FUNDAMENTAL ES RECLUTAR LEUCOCITOS DE LA SANGRE, TANTO MONOCITOS COMO POLIMORFONULCEARES, EN LOS SITIOS EXTRAVASCULARES DONDE OCURREN FOCOS DE INFECCIÓN.

EL PAPEL QUIMIOTÁCTICO DE LAS QUIMIOCINAS ES DOBLE: EN UNA PRIMERA FASE DETERMINAN LA UNIÓN DE LOS LEUCOCITOS AL ENDOTELIO VASCULAR, A TRAVÉS DE LAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN CELULAR QUE ESTE EXPRESA, PARA ASÍ FACILITAR LA EXTRAVASACIÓN DE LOS MISMOS; Y POSTERIORMENTE DIRIGEN EL MOVIMIENTO DE LOS LEUCOCITOS EN EL ESPACIO EXTRAVASCULAR EN RESPUESTA A UN GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN QUE AUMENTA HACIA EL SITIO DE LA INFECCIÓN. PARA EVITAR LA DIFUSIÓN DE ESTE GRADIENTE, LAS QUIMIOCINAS SOLUBLES SE UNEN A LOS PROTEGLICANOS DE LA MATRIZ EXTRACELULAR. JUNTO CON LOS EFECTOS YA COMENTADOS DE LOS PRODUCTOS C4A, C3A Y C5A DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO, MÁS LA PRESENCIA DE ALGUNOS PÉPTIDOS BACTERIANOS QUE TAMBIÉN SON QUIMIOTÁCTICOS POR SÍ MISMOS, SE ASEGURA LA PRESENCIA DE GRANDES CANTIDADES DE MONOCITOS Y POLIMORFONUCLEARES EN LOS SITIOS DE INVASIÓN POR MICROORGANISMOS PATÓGENOS.

EL PROCESO POR EL CUAL LOS LEUCOCITOS PUEDEN SER EXTRAVASADOS PARA RECLUTARSE EN EL SITIO DE LA INFECCIÓN ES CRUCIAL PARA EL ÉXITO DE LA INMUNIDAD INNATA COMO UN SISTEMA DE DEFENSA. LA PRIMERA FAMILIA DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓN CELULAR QUE ENTRA EN FUNCIÓN ES LA DE LAS SELECTINAS, QUE SON PROTEÍNAS DE LA MEMBRANA DEL ENDOTELIO ACTIVADO QUE SE UNEN A OLIGOSACÁRIDOS FUCOSILADOS PRESENTES EN LA SUPERFICIE DE LOS LEUCOCITOS CIRCULANTES E INICIAN ASÍ LA INTERACCIÓN DE LOS LEUCOCITOS CON EL ENDOTELIO. UN SEGUNDO PASO ESTÁ DADO POR LA UNIÓN MÁS ENÉRGICA Y ESTRECHA DE AMBOS TIPOS CELULARES A TRAVÉS DE LA INTERACCIÓN DE LAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN INTERCELULAR (ICAMS), PRESENTES EN EL ENDOTELIO, CON UNA FAMILIA DE PROTEÍNAS HETERODIMÉRICAS DE LOS LEUCOCITOS, LLAMADAS INTEGRINAS. LA EXPRESIÓN DE UNAS Y OTRAS DEPENDE DE LA SECRECIÓN DE CITOCINAS, PARTICULARMENTE DE TNF-, Y QUIMIOCINAS QUE SE PRODUCEN EN EL SITIO DE LA INFECCIÓN. EL TERCER PASO, LA EXTRAVASACIÓN MISMA DE LOS LEUCOCITOS, IMPLICA LA EXPRESIÓN, TANTO EN LA CÉLULA ENDOTELIAL COMO EN EL LEUCOCITO, DE MOLÉCULAS LLAMADAS PECAMS (DEL INGLÉS PLATELET/ENDOTELIAL CELL ADHESIÓN MOLECULE), QUE SE UBICAN EN LOS SITIOS DE UNIÓN ENTRE DOS O MAS CÉLULAS ENDOTELIALES YUXTAPUESTAS, Y QUE PERMITEN LA DIAPÉDESIS DEL LEUCOCITO A TRAVÉS DE LA PARED VASCULAR. LA FIGURA 2.3 ESQUEMATIZA TODO ESTE PROCESO.

UNA LÍNEA MÁS DE DEFENSA DE LA INMUNIDAD INNATA ESTÁ DETERMINADA POR LOS INTERFERONES, LLAMADOS ASÍ POR SU CAPACIDAD DE INTERFERIR CON LA INFECCIÓN DE CULTIVOS POR MUY DIVERSOS VIRUS. LOS INTERFERONES  Y  SON PRODUCIDOS POR LAS MISMAS CÉLULAS QUE SON INFECTADAS POR VIRUS, Y SU FUNCIÓN ES IMPEDIR QUE OTRAS CÉLULAS SEAN TAMBIÉN INFECTADAS. EL INTERFERÓN O INTERFERÓN INMUNE, POR SU PARTE, NO ES PRODUCTO DE LA INFECCIÓN MISMA, SINO RESULTADO DE LA ACTIVACIÓN DE OTRAS CÉLULAS DE LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA. LOS INTERFERONES Y  PARECEN SINTETIZARSE POR LA PRESENCIA DE ÁCIDOS RIBONUCLEICOS DE DOBLE CADENA QUE SON COMUNES A MUCHOS VIRUS, PERO ESTÁN AUSENTES EN LAS CÉLULAS EUCARIONTES. AMBOS INTERFERONES SON CAPACES DE PROTEGER A CÉLULAS SANAS DE LA INFECCIÓN VIRAL, LIMITANDO ASÍ SU DISEMINACIÓN, PERO ADEMÁS SON POTENTES INDUCTORES DE LAS CÉLULAS NK PARA QUE ESTAS ELIMINEN A LAS CÉLULAS QUE YA HAN SIDO INFECTADAS POR LOS VIRUS. ADICIONALMENTE, INDUCEN LA EXPRESIÓN DE MOLÉCULAS DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD PARA ASÍ DAR INICIO A LAS RESPUESTAS ADAPTATIVAS ESPECÍFICAS.

COMO EFECTORES Y AMPLIFICADORES DE LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA O ADQUIRIDA, LOE MECANISMOS DE LA INMUNIDAD INNATA SE ENCUENTRAN EN EL ESCENARIO INMUNOPATOLÓGICO QUE SE DEGLOSA A CONTINUACIÓN

CLASIFICACIÓN DE LOS MECANISMOS INMUNOPATOLÓGICOS
Aunque se han propuesto diversas maneras de clasificar a los mecanismos inmunopatológicos, aquí se adopta, presenta y desglosa aquella propuesta por PÉREZ-TAMAYO, LARRALDE y KRETSCHMER en 1968, modificada por los mismos autores 10 años más tarde.

 

I. MECANISMOS HUMORALES DE DAÑO INMUNOLÓGICO

I.1) INACTIVACIÓN O ESTIMULACIÓN DE MOLÉCULAS BIOLÓGICAMENTE ACTIVAS
La forma más simple de mecanismo inmunopatológico humoral es la que ocurre cuando el anticuerpo está dirigido en contra de una enzima, hormona, factor de crecimiento, receptor celular u otra substancia específica con una función biológica que se inactiva como resultado de la unión del anticuerpo con ella; existen cuatro mecanismos moleculares diferentes en tal efecto: a) alteración directa de la estructura terciaria de la molécula bioactiva, b) depuración acelerada de la molécula de la circulación al formar el complejo con el anticuerpo, c) bloqueo de un receptor celular que puede deberse a interferencia estérica, endocitosis acelerada o a cambios en su estructura terciaria o cuaternaria y d) penetración en células vivas de anticuerpos que, dirigidos contra diversas moléculas intracelulares, principalmente proteínas nucleares, causan interferencia con su función e inducen, entre otros, el fenómeno de apoptosis.
Este mecanismo inmunopatológico (inactivación de moléculas biológicamente activas) ha sido identificado en varias enfermedades humanas: los anticuerpos dirigidos en contra de la insulina son bien conocidos y pueden explicar resistencia a esta hormona en pacientes diabéticos. En la anemia perniciosa existen anticuerpos dirigidos contra el factor intrínseco que inhiben la absorción de la vitamina B12 en el intestino. Ha sido descrito el caso de un sujeto joven con hemorragias graves debidas a la presencia de anticuerpos anti-fibrinógeno y en varias enfermedades, como lupus eritematoso generalizado, tuberculosis avanzada o alergia a la penicilina se han descrito anticuerpos dirigidos contra factores de coagulación, a los que se atribuyen ciertas complicaciones debidas a trastornos de la coagulación. Paradójicamente, en lupus eritematoso generalizado también se encuentran anticuerpos contra fosfolípidos y contra diversas proteínas con actividad tanto procoagulante como anticoagulante, que parecerían explicar las complicaciones trombóticas de la enfermedad; en individuos hemofílicos tratados con globulina antihemofílica pueden aparecer anticuerpos contra esta proteína. Se han descrito anticuerpos contra receptores celulares específicos en la diabetes mellitus asociada a la acantosis nigricans, en la anemia perniciosa, en la miastenia gravis, en el hipoparatiroidismo y en otras enfermedades.

Desde un punto de vista molecular, en el caso de la estimulación de moléculas biológicamente activas opera el mismo mecanismo que el descrito anteriormente, pero la consecuencia de la combinación del anticuerpo con la molécula bioactiva no es la disminución sino el aumento en su función. El ejemplo es el hipertiroidismo o enfermedad de Graves, causado por un anticuerpo que inhibe la combinación de la hormona estimulante del tiroides con su receptor pero que al mismo tiempo estimula la ciclasa de adenilato y la liberación de hormonas tiroideas. En vista de que el grado de toxicidad en la enfermedad de Graves no se correlaciona con el tamaño de la glándula tiroides, y de que algunos de estos enfermos no tienen bocio, se sospecha que quizá algunos anticuerpos pudieran estimular la hiperplasia del tiroides al margen de la secreción de hormona tiroidea.

I.2) LIBERACIÓN DE MEDIADORES QUÍMICOS
Los fenómenos anafilácticos se caracterizan por tres propiedades generales: a) iniciación repentina, usualmente minutos después de la exposición al antígeno, b) manifestaciones clínicas debidas a contracción de músculo liso, y aumento en la permeabilidad vascular y secreción de glándulas serosas y c) liberación de mediadores químicos a partir de células sensibilizadas, por la reacción de un antígeno con moléculas de anticuerpos presentes en su superficie. Estos anticuerpos suelen ser del isotipo lgE, pero también pueden ser IgG. Además de las reacciones agudas, también se consideran anafilácticas algunas reacciones crónicas y/o recurrentes que se agrupan bajo el nombre genérico de atopia.
El antígeno responsable de una reacción anafiláctica o atópica suele llamarse alergeno y el anticuerpo participante se conoce como reagina. Las células que liberan mediadores químicos en la anafilaxia son en los tejidos las células cebadas y en la sangre los leucocitos polimorfonucleares basófilos; la liberación no requiere lisis celular y se limita a degranulación citoplásmica. La tabla 17.3 resume el origen y efectos de los mediadores más importantes de la alergia/anafilaxia.

 

La anafilaxia generalizada, especialmente en su forma letal, es muy rara en el hombre; actualmente la mayoría de los casos se deben a la administración intravenosa de medicamentos o substancias radiopacas o a picaduras de insectos (particularmente las abejas y los alacranes). En cambio, la anafilaxia cutánea (urticaria) es muy frecuente y se caracteriza porque minutos después del contacto con el antígeno se presenta prurito y eritema localizado, seguido por la formación de una o más zonas bien delimitadas de edema, blandas y pálidas o eritematosas que alcanzan su máximo desarrollo de 15 a 20 minutos y desaparecen en pocas horas. Estos fenómenos se deben a la liberación local de mediadores por las células cebadas, lo que causa aumento inmediato en la permeabilidad vascular y edema. Por ello, cualquier otro tipo de proceso que resulte en la liberación localizada de mediadores vasoactivos puede confundirse con la anafilaxia localizada; tales reacciones se conocen como anafilactoides y entre ellas se encuentran las llamadas “alergias” al frío o al calor (que no son tales) y otros fenómenos cutáneos semejantes que se presentan en personas muy emotivas, después de ejercicio físico excesivo o traumas mínimos; entre estas reacciones anafilactoides se encuentra también el edema angioneurótico hereditario, que se debe a la deficiencia o disfunción del inhibidor de C1 esterasa, pero que no implica la participación de anticuerpos. El dermatografismo es una forma de hipersensibilidad al trauma que tampoco es de naturaleza inmunológica sino genética.
El eczema atópico es una afección cutánea crónica que generalmente se inicia durante los primeros meses de la vida y tiende a disminuir o desaparecer en la pubertad. Las áreas más afectadas son la cara, el tórax y las superficies flexoras de miembros superiores e inferiores. Se caracteriza por prurito intenso y presencia de eritema, pápulas y vesículas, que alternan con áreas de hiperqueratosis y surcos cutáneos profundos; con el paso del tiempo, la piel afectada se liquenifica. La participación de células linfoides en este proceso ha sido sugerida por la presencia de infiltrados perivasculares de células mononucleares en las lesiones. Las proteínas del huevo de gallina parecen ser el alergeno en casi la mitad de los casos, lo que explica que el inicio de las manifestaciones clínicas coincida con el momento de la ablactación.
En las vías respiratorias se reconocen tres formas principales de atopia: poliposis nasal, fiebre del heno y asma bronquial. La poliposis nasal se presenta clínicamente como un conjunto de masas nodulares que dificultan o imposibilitan la respiración nasal. Aunque se extirpen quirúrgicamente su recurrencia es muy frecuente; histológicamente muestran edema e infiltración por eosinófilos. La fiebre del heno (rinitis alérgica estacionaria) se caracteriza clínicamente por estornudos, congestión nasal, hipersecreción lacrimal con prurito conjuntival y tos continua y no productiva; estos síntomas se presentan inmediatamente después de la exposición al antígeno, que con frecuencia es un polen aéreo. El asma bronquial se presenta clínicamente en forma de ataques agudos de insuficiencia respiratoria secundaria a obstrucción de las vías aéreas, debida tanto a contracción del músculo liso de los bronquios pequeños, como a la formación de tapones mucosos secundarios a fenómenos inflamatorios. Los antígenos causales más frecuentes son inhalados (el polvo casero es el principal vehículo de los alergenos, provenientes de alfombras, cortinas y otros objetos de tela, así como pelos o plumas, pólenes, levaduras, esporas, entre otros) o ingeridos en los alimentos. La insuficiencia ventilatoria en estos pacientes suele presentarse en dos fases: una casi inmediata a la exposición al agente desencadenante, atribuida a los mediadores preformados y que suele ceder espontáneamente o con el simple uso de broncodilatadores, y otra, más tardía, se presenta horas después de la exposición al alergeno, de la cual son responsables los mediadores neoformados y cuya resolución suele requerir del empleo de esteroides.
Existen dos formas de asma bronquial, una mediada por el mecanismo anafiláctico (asma extrínseca) y otra no relacionada con reacción inmune actualmente conocida (asma intrínseca); en este último caso la constricción bronquial puede desencadenarse por irritación química, cambios en la temperatura, tensión emocional, infección bacteriana, actividad física y otras situaciones aparentemente inconexas. En ambos tipos de asma se observan cambios pulmonares semejantes: en el ataque agudo, que puede ser letal por asfixia, la mayor parte de los bronquios se encuentran ocluidos por tapones mucosos; en pacientes con asma bronquial crónica las alteraciones se observan también en los espacios aéreos distales. El epitelio bronquial muestra hiperplasia de células caliciformes y de las glándulas mucosas, engrosamiento de la membrana basal epitelial, hipertrofia del músculo liso bronquial e infiltración de toda la pared por células inflamatorias con predominio de eosinófilos, que también invaden la luz y los tapones mucosos. Los espacios aéreos distales muestran fibrosis focal y atelectasia o enfisema, casi siempre de tipo pericéntrico. La combinación de asma e infecciones bronquiales recurrentes transforma lenta pero progresivamente a estos enfermos en lisiados respiratorios y aumenta su vulnerabilidad a las infecciones pulmonares.

I.3) MECANISMO CITOTÓXICO INMUNE
Este tipo de mecanismo inmunopatológico humoral requiere la participación de tres componentes de la respuesta inmune: a) los anticuerpos, que deben ser de la variedad que fija complemento, por lo que se restringe a los isotipos IgG1, IgG3 e IgM, b) el antígeno, que debe estar fijo en la membrana de la célula blanco y c) el sistema del complemento (C), que debe encontrarse íntegro tanto en su estructura como en su función.
La secuencia de los eventos en el efecto citotóxico mediado por anticuerpo + C es la siguiente: a) pérdida de la regulación catiónica, b) ingreso masivo de H2O al citoplasma, c) tumefacción celular y d) pérdida de macromoléculas intracelulares. Esta secuencia se explica por el establecimiento de perforaciones en la membrana celular producidas por los cinco componentes terminales del C, al formar lo que se conoce como Complejo de Ataque a la Membrana (CAM).
Las enfermedades humanas en las que participa este mecanismo involucran principalmente a los elementos en contacto directo con la circulación: eritrocitos, leucocitos, plaquetas y endotelio vascular. Tales padecimientos son: la anemia hemolítica, la linfopenia, la agranulocitosis y la trombocitopenia de origen inmunológico, y probablemente algunos casos de púrpura vascular. Además, podría estar involucrado en otras situaciones inmunopatológicas, como ciertos casos de infertilidad masculina, tiroiditis alérgica, lupus eritematoso generalizado, glomerulonefritis, rechazo hiperagudo de aloinjertos y quizá otros más.
La destrucción inmunológica de eritrocitos es el mecanismo subyacente de las reacciones hemolíticas por transfusiones incompatibles, la eritroblastosis fetal, las anemias hemolíticas autoinmunes y las anemias hemolíticas inducidas por fármacos.
Las reacciones por transfusiones incompatibles ocurren cuando existen diferencias inmunológicas entre donador y receptor; por ejemplo, los sujetos con sangre tipo A poseen anticuerpos naturales en contra de los eritrocitos de individuos tipo B, de modo que si los primeros reciben eritrocitos de los segundos, los anticuerpos anti-B reaccionarán contra los antígenos específicos de los eritrocitos B y estos serán destruidos por el sistema del C. El conocimiento cabal de los sistemas de grupos sanguíneos humanos, que incluyen más de sesenta tipos distintos, permite prevenir la transfusión de sangre incompatible, por lo que sería de esperarse que estas reacciones ya no se observaran en el futuro, salvo en situaciones verdaderamente catastróficas. Cuando se hace una transfusión incompatible, la anoxia tisular del enfermo puede empeorar por la destrucción de eritrocitos; aunque sólo por excepción es este un problema grave, debe corregirse de inmediato, porque la perfusión tisular insuficiente combinada con la liberación repentina de grandes cantidades de Hb, que se filtra por los glomérulos y se precipita en la luz de los tubos renales, puede traer como consecuencia necrosis tubular e insuficiencia renal aguda.
En la eritroblastosis fetal la madre Rh-negativa se sensibiliza a los eritrocitos Rh-positivos del producto y si los anticuerpos producidos por la madre cruzan la placenta pueden destruir a los glóbulos rojos fetales con la participación del C. El feto reacciona con hemopoyesis extramedular; en casos muy graves la concentración de bilirrubinas (mayor de 30 mg/dl) durante el período neonatal puede ser causa de daño cerebral grave e irreversible (kernicterus). Para prevenir la anemia hemolítica del recién nacido, por incompatibilidad en el sistema Rh, debe administrarse globulina anti Rh(D) a todas las madres Rh(-) que den a luz un producto Rh(+), en las primeras horas siguientes al parto. El objetivo es que los eritrocitos fetales que pasan a la circulación materna durante el alumbramiento sean “ocultados” y eliminados rápidamente de la circulación materna. El sistema ABO raramente participa en este mecanismo y cuando lo hace no causa formas graves de hemólisis.
En las anemias hemolíticas autoinmunes la hemólisis es el resultado de la sensibilización de los eritrocitos por autoanticuerpos que, facilitando su secuestro por el sistema fagocítico mononuclear y ocasionalmente con la participación del C, condicionan la destrucción temprana de los glóbulos rojos.
La anemia hemolítica autoinmune es producida en 90 a 95% de los casos por autoanticuerpos de la clase IgG. Los pacientes con esta forma de anemia presentan hemólisis crónica, extravascular, en su forma primaria, es decir, no asociada a ninguna otra enfermedad ni desencadenada por algún evento en especial.

En algunos pacientes con anemia hemolítica por anticuerpos IgG, ésta es secundaria a enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso generalizado, o a enfermedades linfoproliferativas crónicas del tipo de la leucemia y el linfoma. Los pacientes que tienen anemia por anticuerpos de clase IgM suelen tener crisis hemolíticas desencadenadas por la exposición al frío. En éstos, la hemólisis es intravascular, mediada por C y por ello se presenta hemoglobinuria y acrocianosis. En la mayor parte de los enfermos con anticuerpos de clase IgM, la anemia es secundaria a gamopatías policlonales (como las observadas en infecciones por el virus de EPSTEIN-BARR o por Mycoplasma pneumoniae), monoclonales o padecimientos linfoproliferativos malignos.
En un grupo pequeño de pacientes con anemia hemolitica autoinmune, se detectan anticuerpos de clase IgM que se demuestran en el laboratorio a dos diferentes temperaturas y por ello se les llaman bifásicos. Estos pacientes suelen presentar un cuadro clínico infrecuente conocido como hemoglobinuria paroxística del frío.
El diagnóstico se establece al demostrar hemólisis y además la presencia de anticuerpos en la membrana eritrocitaria. La prueba de la antiglobulina o de COOMBS se ha empleado tradicionalmente para este propósito, aunque su sensibilidad no es óptima. En la actualidad, la investigación de estos anticuerpos puede hacerse con gran sensibilidad mediante citometría de flujo.
La hemoglobinuria paroxística nocturna, aunque mediada por el C, no es una forma de anemia hemolítica inmunológica dado que no existen alo ni autoanticuerpos contra los eritrocitos. En esta enfermedad hay una deficiencia congénita de las proteínas responsables de transportar al glucosil-fosfatidil-inositol (GFI) a la membrana celular; dado que esta molécula sirve de anclaje para diversas proteínas, entre otras el CD55/DAF (decay accelerating factor) y el CD59/MIRL (membrane inhibitor of reactive lysis) y/o HRF (homologous restriction factor), que son inhibidores naturales de la activación del sistema de C, la disminución de su densidad en la membrana celular determina una susceptibilidad anormalmente aumentada de los eritrocitos a la lisis por C.

                                          Cuadro 17.4

CLASIFICACIÓN DE LAS ANEMIAS HEMOLÍTICAS INMUNOLÓGICAS

Anemia hemolítica autoinmune

Primaria

Secundaria

Enfermedades del tejido conjuntivo Enfermedades iinfoproliferativas Anemia hemolítica aloinmune

Secundaria a transfusión de sangre Por isoinmunización materno-fetal Anemia hemolítica inducida por medicamentos Tipo penicilina Tipo fenacetina Tipo a-metildopa

 

La anemia hemolítica inducida por fármacos agrupa en realidad tres formas de anemia hemolítica, con mecanismos fisiopatológicos distintos, cuyo único denominador común es que los cuadros hemolíticos ocurren después de la administración de ciertos medicamentos. En el primer caso, del que son prototipos la penicilina y la cefalotina, se desarrollan anticuerpos contra drogas o metabolitos que directamente se depositan en forma pasiva sobre la membrana eritrocitaria. En el segundo caso, representado por la fenacetina y la cloropropamida, el blanco de los anticuerpos es un complejo formado por una proteína plasmática autóloga y una droga. En el tercer caso, inducido por la a-metil dopa, la droga tiene un efecto central de alteración del sistema inmune que resulta en la producción de verdaderos anticuerpos autoinmunes, que reaccionan con antígenos nativos de la membrana eritrocitaria para mediar su destrucción. En esta instancia, a diferencia de lo que ocurre en las dos anteriores, la suspensión del medicamento no es suficiente para detener los procesos hemolíticos.

I.4) COMPLEJOS INMUNES
Los complejos inmunes producen daño celular y tisular de dos maneras distintas: por efecto directo en las estructuras sobre las que se depositan y por activación de otros mecanismos efectores, que pueden ser humorales, celulares o ambos y que se constituyen en las causas directas del daño. Los complejos inmunes se forman por la combinación del anticuerpo con el antígeno, lo que puede ocurrir en los espacios tisulares (in situ) o en la circulación. Los factores más importantes en el efecto de los complejos inmunes en el organismo son la naturaleza del antígeno y el tipo de anticuerpo que forman el complejo así como la concentración relativa de ambos reactantes al combinarse.
Cuando el antígeno es componente de una proteína estructural o de una membrana celular, los complejos inmunes se forman in situ, como ocurre en el síndrome de Goodpasture, en el que el anticuerpo circulante se combina con un antígeno instrínseco de las membranas basales de los capilares glomerulares y alveolares; otro ejemplo es el pénfigo vulgar, en que el antígeno se localiza en la superficie de las células epiteliales y el anticuerpo, que se encuentra en la circulación, se combina con él. Otra manera como se forman complejos inmunes in situ es cuando ciertos antígenos se localizan en los glomérulos renales y el anticuerpo circulante forma el complejo inmune con él. Este mecanismo se ha postulado en ciertos casos humanos de glomerulonefritis secundaria a infecciones virales, bacterianas o parasitarias, en que los antígenos de estos agentes infecciosos se han identificado en los depóstios subepiteliales. Los complejos inmunes también pueden formarse cuando el antígeno y el anticuerpo son solubles e interaccionan al difundirse en los espacios intersticiales, como ocurre en el fenómeno de Arthus.
Sin embargo, la forma más común de lesión por complejos inmunes es la que resulta de la interacción del antígeno y anticuerpo solubles en la circulación, con depósito ulterior en los tejidos. Los complejos más patógenos son los más solubles (en equivalencia o discreto exceso de antígeno) mientras que los complejos inmunes formados en exceso de anticuerpo se depuran rápidamente de la circulación y no son patógenos. Los complejos inmunes solubles se han encontrado en la circulación en numerosas enfermedades pero, en la mayor parte de ellas, no se correlacionan con la actividad del padecimiento. De hecho, cuando se hacen encuestas serológicas amplias en sujetos normales siempre hay algunos con complejos inmunes circulantes, sobre todo mujeres embarazadas. Para establecer una relación entre complejos inmunes circulantes y un proceso patológico conviene cumplir con los tres criterios siguientes: a) correlación satisfactoria entre el depósito tisular de los complejos inmunes y la actividad del padecimiento, b) desaparición de los complejos inmunes tisulares seguida de mejoría de las lesiones reversibles, c) identificación del depósito tisular como un verdadero complejo inmune por medio de la demostración del antígeno y de la actividad específica de anticuerpo de la Ig (los componentes del C pueden o no estar presentes). El primer criterio es el más subjetivo pero también el más importante, ya que en la mayoría de los casos es el único que puede satisfacerse: el segundo criterio es más objetivo, sobre todo en el tratamiento de varias enfermedades renales producidas por complejos inmunes, pero requiere biopsias renales repetidas y técnicas de inmunofluorescencia; el tercer criterio sólo se ha cumplido en unos cuantos casos y requiere tecnología altamente especializada.
El número de enfermedades humanas en que se ha propuesto a los complejos inmunes como patógenos es enorme, pero si se aplican los criterios señalados arriba se reduce considerablemente. Quizá algunos de los ejemplos más convincentes del papel patógeno de los complejos inmunes se encuentra en ciertas enfermedades renales y vasculares, que se resumen a continuación, junto con el lupus eritematoso generalizado y el pénfigo vulgar, dos padecimientos claramente inmunológicos.
Este mecanismo puede producir daño renal tanto por la formación de complejos inmunes in situ, como por el atrapamiento pasivo de complejos inmunes circulantes en estructuras glomerulares y vasculares. Aunque en ninguno de los dos casos el antígeno es necesariamente de origen renal, en el primero de ellos esto es muy frecuente.
La enfermedad renal por complejos inmunes donde el antígeno está en la membrana basal se presenta como síndrome de Goodpasture (vide supra) aunque la combinación de glomerulonefritis rápidamente progresiva y hemorragia pulmonar puede aparecer como consecuencia de otros mecanismos inmunopatológicos, como el depósito de complejos inmunes circulantes no relacionados. La inmunoflorescencia revela el clásico depósito lineal de IgG en la membrana basal glomerular; C3 casi nunca está presente y lo mismo ocurre con los depósitos electrodensos bajo el microscopio electrónico. En el pulmón, la regla es que la inmuno-fluorescencia y la microscopia electrónica sean negativas. Tales inconsistencias entre la teoría y los hallazgos objetivos deben tener alguna explicación que todavía no se conoce.
Ciertos complejos inmunes formados en la circulación a partir de antígenos no relacionados con el riñón pueden quedar atrapados en los glomérulos y en los vasos intrarrenales. Los antígenos identificados en estos complejos pertenecen a agentes biológicos infecciosos o a componentes tisulares autólogos. Entre los primeros pueden ser antígenos de virus, estreptococos, neumococos, estafilococos, treponemas sifilíticos, plasmodios y esquistosomas; mientras que entre los segundos se encuentran ADN, IgG, tirogobulina, antígeno tubular renal y ciertos antígenos tumorales.
La glomerulonefritis aguda postestreptocóccica ocurre de una a tres semanas después de infecciones causadas por ciertos tipos de estreptococo hemolítico del grupo A; durante el mencionado período latente, el sujeto infectado forma anticuerpos contra varios antígenos estreptocóccicos con los que se forman los complejos responsables de las lesiones renales. Los pacientes generalmente muestran hematuria, edema facial y discreta hipertensión arterial; los niveles séricos de los componentes del complemento, principalmente C3 y C4 disminuyen al principio del padecimiento, aunque vuelven a cifras normales en algunas semanas. La biopsia renal muestra un proceso inflamatorio proliferativo intracapilar con abundantes leucocitos polimorfonucleares; en ciertos casos, puede haber hemorragia capsular y depósitos granulares de IgG y C a lo largo de las paredes capilares glomerulares; mediante microscopia electrónica se aprecian masas nodulares de material electrodenso en la mitad epitelial de la membrana basal capilar, que hace saliente hacia el espacio intercapilar y forma las clásicas “jorobas” descritas como características de esta enfermedad. La misma imagen histológica, inmunohistoquímica y ultraestructural ha sido descrita en nefropatías asociadas con sífilis, endocarditis bacteriana, válvulas intracraneanas, hepatitis viral, paludismo y otros padecimientos infecciosos, en los que opera el mismo mecanismo inmunopatológico.
Otra consecuencia reconocida del depósito de complejos inmunes circulantes en los tejidos es la vasculitis. Las características clínicas y patológicas de este grupo de lesiones inmunológicas dependen casi exclusivamente del tamaño, tipo y distribución de los vasos sanguíneos afectados. Desde un punto de vista práctico es posible distinguir tres tipos principales: 1. Vasculitis macroscópica clásica, un grupo infrecuente de enfermedades que afectan arterias musculares de grande y mediano calibre y que cursan con hipertensión arterial moderada y una amplia variedad de manifestaciones clínicas; este grupo incluye la poliarteritis nodosa de Kussmaul y Maier, la arteritis temporal o de células gigantes, algunos casos de granulomatosis de Wegener y la angeítis granulomatosa de Churg y Strauss; 2. La vasculitis microscópica conocida como angeítis de hipersensibilidad o vasculitis necrosante, que se asocia con ciertas enfermedades del tejido conjuntivo, urticaria crónica recurrente, crioglobulinemias, infecciones por estrepto-cocos, trastornos linfoprofilerativos, reacciones a medicamentos y otras entidades mas que incluyen la vasculitis nodular, el eritema elevado diutinum, la púrpura de Henoch-Schönlein o crioglobulinemia mixta esencial y otras más. Clínicamente esta vasculitis se expresa como púrpura palpable frecuentemente acompañada por fiebre, artralgias, mialgias y malestar general, al margen de las manifestaciones de cualquier otro padecimiento que pudiera explicarlas y 3. Formas mixtas de vasculitis, que afectan vasos de todos calibres y que hasta hoy son muy difíciles de interpretar inmunopatológicamente.
En 1943, RICH y GREGORY produjeron experimentalmente vasculitis necrosante generalizada en el conejo por medio de la inyección intravenosa de suero de caballo; aunque estos autores compararon sus hallazgos histopatológicos con los observados en la poliarteritis nodosa humana, en realidad dichas lesiones experimentales semejan más a la angeítis por hipersensibilidad. El aspecto histológico habitual en ambos casos es la necrosis fibrinoide segmentaria o total de la pared vascular, con infiltración masiva por leucocitos polimorfonucleares y algunas células mononucleares; los eosinófilos y las células plasmáticas son infrecuentes. Una característica común en la vasculitis necrosante humana es la fragmentación de los leucocitos en la pared vascular necrótica, caracterizada por el depósito perivascular de polvo nuclear (vasculitis leucocitoclásica), que se encuentra sobre todo en las vénulas de la piel. A la luz de los conocimientos actuales, es muy posible que el fenómeno de fragmentación nuclear que acompaña a este tipo de lesiones sea el resultado del proceso de apoptosis.
En muchas formas de vasculitis se han identificado complejos inmunes circulantes; en casi 50% de los pacientes con poliarteritis nodosa existe antigenemia de virus B de la hepatitis; aunque en muchos de estos casos las lesiones vasculares son reversibles, este no es el devenir habitual de la forma clásica de poliarteritis nodosa.
Un ejemplo sobresaliente de enfermedad producida por complejos inmunes es el lupus eritematoso generalizado (LEG), un complejo síndrome asociado con autoanticuerpos dirigidos en contra de una variedad de componentes tisulares distintos, especialmente antígenos intracelulares. La causa de la ruptura de la tolerancia hacia lo propio, el “horror autotoxicus” descrito por PAUL EHRLICH, que fue un enigma durante muchos años, parece empezar a esclarecerse en la última década. Así, se sabe que en los genes de la línea germinal existen familias encargadas de codificar a los anticuerpos “naturales”, entre los cuales abundan aquellos que son polirreactivos, es decir que pueden reaccionar con más de un antígeno (propio o no) y que por lo mismo pueden sobrevivir al encontrar en el medio interno un elemento molecular del cual sostenerse. En el caso de que a partir de esa clona surjan mutantes con especificidad mayor por un solo antígeno (propio o no), los productos de la clona mutante tendrán una mayor madurez en su especificidad y serán entonces monorreactivos, es decir, solo reaccionarán con un determinante antigénico (propio o no) con gran afinidad. En las enfermedades por autoinmunidad, se cree que si se dispone de un autoantígeno que pueda rescatar a la(s) clona(s) mutantes(s) con monoespecificidad madura se generarán, con la participación activa de células cooperadoras del tipo TH2, los autoanti-cuerpos altamente específicos y con capacidad patogénica que caracterizan a las enfermedades por autoinmunidad.
El LEG es un padecimiento que afecta sobre todo a mujeres jóvenes y produce alteraciones en diversos órganos y tejidos; la variedad de los cambios renales observados ejemplifica de manera especialmente clara las distintas relaciones entre los complejos inmunes y las alteraciones tisulares. Actualmente se reconocen por lo menos tres tipos diferentes de nefritis lúpica: mesangial, proliferativa y membranosa; en vista de que tanto su manejo terapéutico como su pronóstico son diferentes, conviene distinguir entre ellas, lo que por fortuna puede hacerse clínicamente en la mayor parte de los casos sin necesidad de recurrir a la biopsia renal. La glomerulonefritis mesangial se caracteriza por depósito de Igs y C en el mesangio, que se ensancha y adquiere carácter fibriliar; no hay proliferación celular ni alteraciones en la pared de los capilares glomerulares. El proceso es benigno y no requiere tratamiento alguno. La glomerulo-nefritis proliferativa, que puede ser desde ligera (focal y segmentaria) hasta grave o avanzada (difusa y generalizada), muestra muchos cambios inflamatorios como proliferación mesangioendotelial, obliteración de la luz de los capilares, necrosis focal de asas, trombosis, infiltración por leucocitos polimorfonucleares, formación de “asas de alambre”, cuerpos hematoxifílicos, poliferación de células capsulares con formación de “medias lunas”, vasculitis necrosante en arteriolas aferentes y eferentes, así como intertubulares, y daño tubuloin-tersticial intenso. En el mesangio y en las paredes libres de los capilares, así como en otras estructuras como las arteriolas, la cápsula glomerular y las membranas basales de los tubos, hay depósito masivo de Igs y C en forma de grumos grandes e irregulares, frecuentemente asociados con fibrina. En los casos avanzados esta lesión es de mal pronóstico y requiere tratamiento vigoroso, pues generalmente progresa con rapidez a la insuficiencia renal. La glomerulonefritis membranosa revela engrosamiento uniforme de la pared de los capilares en todos los glomérulos, con escasa o nula proliferación celular, que aumenta el tamaño de cada glomérulo hasta que llena por completo el espacio capsular; las Igs y el C se depositan en forma de finas y uniformes granulaciones en la pared capilar y con el microscopio electrónico se observan los depósitos en el interior de la membrana basal, alternando con segmentos no afectados de ella. Esta variedad anatómica de nefrititis lúpica se asocia a síndrome nefrótico y con frecuencia es resistente al tratamiento. Los tres tipos de nefritis lúpica tienden a conservarse durante la evolución del padecimiento, aunque se han descrito transformaciones entre ellas, sobre todo de la mesangial a la proliferativa; ocasionalmente también se observa regresión de una forma proliferativa avanzada a leve, en especial después de tratamiento intenso.
Otro ejemplo de enfermedad humana muy probablemente causada por el depósito de complejos inmunes es el pénfigio vulgar, un padecimiento crónico ampolloso caracterizado por el desarrollo de vesículas delgadas y flácidas en piel y mucosas. En estos pacientes, la tensión lateral aplicada a piel de aspecto normal o la comprensión de las vesículas resulta en denudación de la piel o extensión de la vesícula, lo que se conoce como signo de Nikolsky. Histológicamente la vesícula es intraepidérmica y contiene líquido seroso donde flotan células epiteliales aisladas y redondeadas (células de Tzanck). Con técnicas inmunohistoquímicas se demuestra la presencia de Igs y C en los espacios epidérmicos intercelulares.

II. MECANISMOS INMUNOPATOLÓGICOS CELULARES
Se reconocen en la actualidad diversos mecanismos inmunopatológicos celulares operacionalmente diferentes, aunque gran parte de las pruebas que los distinguen son todavía experimentales, muchas de ellas obtenidas de modelos in vitro. Se sabe que varios de estos mecanismos funcionan in vivo y también que probablemente participan, de manera combinada, en la inmunopatología humana.

II.1) ACCIÓN CITOTÓXICA DIRECTA
Células T citotóxicas
La aparición de los linfocitos T citotóxicos (Tc), caracterizados por expresar en su membrana las moléculas CD2, CD3 y CD8, se estimula preferencialmente por antígenos tumorales, por aloantígenos de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH-I) expresados en la superficie celular y por antígenos virales. Para ejercer su acción letal, los linfocitos Tc requieren hacer contacto íntimo con la célula blanco durante algunos segundos. La interacción linfocito Tc-célula blanco requiere de ciertas condiciones para ser eficiente: el linfocito Tc debe ser viable y metabólica-mente activo porque su adherencia a la célula blanco requiere energía, mientras que ésta funciona únicamente como portadora pasiva del antígeno; el medio debe contener Ca 2+ y Mg 2+. Mediante técnicas de micromanipulación se ha demostrado que un solo linfocito Tc puede destruir varias células blanco en forma secuencial.
El “golpe letal” con que que el linfocito Tc provoca la muerte de las células blanco ocurre por dos distintos mecanismos. En el primero se observa que, pocos minutos después de establecido el contacto con un linfocito Tc activado, la célula blanco se hincha y pierde moléculas pequeñas pero no macromoléculas; estas últimas sólo logran atravesar la membrana celular después de que han ocurrido cambios secundarios en la célula como consecuencia del trastorno en la regulación osmótica y el ingreso de H2O al citoplasma. Por medio de moléculas de dextrano de distintos pesos moleculares se ha establecido que el tamaño mínimo que previene la pérdida de macromoléculas intracelulares es 40,000 daltones y que la lesión inicial producida por el linfocito Tc mide aproximadamente 9 nm de diámetro. Naturalmente, todo lo anterior es similar a lo descrito para la lesión producida por el CAM (vide supra) y se ha sugerido que, en efecto, son muy semejantes. En el segundo mecanismo, el “golpe letal” consiste en la señal mediada muy probablemente por la subunidad b de la linfotoxina que, actuando como ligando del receptor Fas (CD95), induce el proceso de apoptosis de la célula blanco. Cuando opera este mecanismo la célula blanco muestra todas las características morfológicas y bioquímicas de la muerte programada.

Células asesinas naturales (NK)
Las células asesinas naturales se conocen como “NK”, por las iniciales de las palabras inglesas “Natural Killer”. Se trata de células linfoides que existen en el hombre y que tienen la capacidad de destruir una amplia variedad de células tumorales y/o infectadas por ciertos virus. Las células NK no pertenecen a ninguna de las poblaciones celulares T o B. A diferencia de las células T, las células NK no requieren un proceso de maduración intratímica, no sufren arreglos del receptor de células T y no expresan el antígeno CD3; sí expresan CD2, poseen receptores de baja afinidad para el fragmento Fc de la IgG (FcgRIII, CD16) y expresan además las subunidades b y g del receptor para interleucina 2 (IL-2); a diferencia de las células B, no expresan CD19, CD20, CD21 ni Ig de superficie, ni exhiben arreglos de los genes (VDJ) que codifican a las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas; finalmente, tampoco son fagocíticas, no se adhieren al vidrio, ni expresan antígenos propios de los fagocitos mononucleares (CD11a, CD11b, CD13, CD14, CD15 ni CD15s). Desde el punto de vista inmunofenotípico, las células NK se definen por la presencia de CD16 y/o CD56, en ausencia de CD3. Comparten con los linfocitos Tc su capacidad para destruir directamente ciertas células en ausencia de anticuerpo y de C, pero difieren de ellos en que no requieren sensibilización previa ni muestran especificidad inmunológica real: de hecho, al margen de barreras de individuos o especies, las células NK lisan distintos tipos de células sin distinción de tejido, órgano, cepa o especie. Morfológicamente las células NK son elementos linfoides grandes con un solo gránulo voluminoso en el citoplasma; probablemente provienen de la médula ósea y se ha sugerido que se originan de precursores muy tempranos de linfocitos T. El papel fisiológico de las células NK no se conoce, pero se ha postulado que desempeñan un papel importante en la defensa del huésped contra algunas infecciones virales, además de participar en la “vigilancia inmunológica” que previene la aparición de neoplasias. El mecanismo de la lisis celular producida por células NK parece ser semejante al descrito para los linfocitos Tc, pero además durante el contacto con las células blanco las células NK se degranulan y generan gran cantidad de O2. Las células NK son susceptibles de activarse por diversas citocinas sin tener que cumplir el requisito, que han de llenar las células Tc, de haberse activado previamente por un antígeno. Así, la actividad de las células NK se aumenta en presencia de Interferones (tipo I y g), IL-2, IL-12 y factor de necrosis tumoral (TNF).
El mecanismo a través del cual las células NK reconocen a las células blanco es aún incierto. Han sido constantemente infructuosos los experimentos encaminados a descubrir la(s) estructura(s) molecular(es) de la membrana de las células blanco a las que se unen las células NK, por lo que se ha supuesto que es más bien la ausencia de una estructura normal lo que las células NK detectan en la membrana de las células blanco. Los candidatos más viables en el humano son las moléculas de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad, concretamente los antígenos codificados en el locus C.

II.2) CITOTOXICIDAD CELULAR DEPENDIENTE DE ANTICUERPO
Las células responsables de este mecanismo de citotoxicidad celular son también las NK, sin embargo, estas no son las únicas células que pueden funcionar con este mecanismo inmunopatológico, sino que tambien lo hacen leucocitos polimorfo-nucleares, macrófagos y células hepáticas fetales. Aunque el anticuerpo forma parte de los reactantes, es mejor considerar a este mecanismo dentro de los celulares en vista de que el anticuerpo no desempeña papel alguno en la lisis de la célula blanco y su única función es conferirle especificidad al fenómeno. En efecto, en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo la célula blanco se cubre con anticuerpos de la clase y esto la hace susceptible de lisis por células NK y los otros elementos celulares antes señalados. Ya se mencionó que las células NK poseen receptores para fragmento Fc de IgG (CD16), por lo que se piensa que el papel del anticuerpo es establecer un puente entre la célula blanco y la efectora.
En paralelo con las células Tc y las NK, la citólisis producida por este mecanismo requiere contacto breve y directo con la célula blanco, viabilidad y actividad metabólica de las células efectoras, con preservación de la biosíntesis de proteínas aunque no necesariamente de ADN o ARN, cationes divalentes en el medio y también es dependiente de temperatura.

II.3) CITOCINAS
Con este nombre genérico se designa a una serie ya larga y aún creciente de mediadores solubles de carácter proteíco que modulan las reacciones inmunológicas, así como la participación de otras células y sistemas durante el curso de éstas. A pesar de que son múltiples y muy heterogéneas las proteínas que se designan como citocinas, comparten ciertas propiedades que les permite agruparse como tales, a saber: 1. Se producen durante la fase efectora de la inmunidad, específica o inespecífica, desencadenan mecanismos inflamatorios y los regulan; 2. Su secreción es autolimitada y de corta duración; 3. Muchas citocinas individuales pueden ser producidas por diversos tipos celulares; 4. Suelen actuar sobre distintas células u órganos blanco, propiedad que se llama pleiotropismo; 5. Pueden tener diversos efectos sobre una misma célula blanco; 6. Sus efectos pueden ser redundantes, es decir, varias citocinas pueden tener el mismo efecto sobre las mismas células; 7. Con frecuencia influyen en la síntesis y en los efectos de otras citocinas; 8. Análogamente a otras hormonas protéicas, sus efectos inician cuando son captadas por un receptor específico en la membrana de las células blanco; 9. La expresión de dichos receptores es regulada por diversas señales, incluyendo a la misma o a otras citocinas; 10. La mayoría de las respuestas a citocinas implican biosíntesis de novo de ARNm y proteínas, 11. Para muchas células blanco, las citocinas actúan como reguladores de la división celular, es decir, como factores de crecimiento.
Las citocinas se pueden agrupar en dos grandes categorías: las que participan en mecanismos de inflamación y daño tisular y las que estimulan la hemopoesis. El cuadro 17.4 resume algunas características generales de las del primer grupo, que a su vez pueden subdividirse en aquellas involucradas en mecanismos inespecíficos (naturales) de inmunidad; en las que regulan la activación, crecimiento y diferenciación de células linfoides, y en las que participan en procesos específicos de inflamación. El cuadro 17.5 resume las características de las citocinas que estimulan la hematopoyesis.

Desde el punto de vista de su participación en mecanismos de daño tisular, las citocinas que participan en la inmunidad natural conducen a las células efectoras de la inflamación, primordialmente macrófagos y linfocitos T citotóxicos, a reaccionar en forma inespecífica en respuesta hacia un antígeno, con participación mínima o nula de anticuerpos específicos. Las células T que producen este tipo de citocinas y, por ende, este tipo de respuesta, se conocen como células T del tipo TH1, y se distinguen de las células T del tipo TH2 porque estas últimas producen primordialmente las citocinas que regulan la inflamación con especificidad inmunológica, en la que participan los anticuerpos como principales protagonistas. En el curso de una respuesta inmunológica se activan ambos tipos de células pero tiende a existir predominio de una de las dos formas de respuesta, ya que uno y otro tipo de células producen citocinas que mutuamente pueden inhibir sus funciones: el interferón g, producto de células TH1, inhibe a las células TH2, mientras que la IL-10, producida por las células TH2, inhibe la función de las células TH1. Cuando se pierde el balance entre la actividad de uno y otro tipo de células, estos circuitos inhibitorios determinan que exista predominio franco de uno de los dos tipos de respuesta. Desde el punto de vista inmunopatológico, la forma de presentación clínica, así como la gravedad de algunas enfermedades, parecerían estar definidas por el tipo de células que predominan. Uno de los ejemplos más floridos a este respecto es la lepra. Cuando un individuo adquiere esta infección y su respuesta es predominantemente de tipo TH1, expresará la forma tuberculoide de la enfermedad, de curso más benigno y mejor respuesta al tratamiento, porque las respuestas predominantemente celulares son más eficientes para la destrucción de las bacterias responsables; en cambio, si la respuesta es fundamentalmente del tipo TH2, aunque se producen cantidades exhuberantes de anticuerpos de todos los isotipos, estos no son eficientes para la eliminación del microorganismo, lo que conduce a la forma más grave y díficil de tratar de esta infección, la lepra lepromatosa. En otras enfermedades infecciosas, alérgicas y por autoinmunidad, parece tan importante el papel del balance entre las células TH1 y TH2, que se vislumbra su manipulación como herramienta terapéutica a muy corto plazo.

II.4) MACRÓFAGOS CITOTÓXICOS
Los macrófagos constituyen el tipo celular predominante en los infiltrados inflamatorios que caracterizan a la inmunidad celular. Hoy se acepta que la gran mayoría de estos elementos son reclutados a partir de monocitos circulantes por citocinas producidas por linfocitos T sensibilizados, que han reaccionado con el antígeno específico. De acuerdo con el tipo de citocinas que predominen en un determinado individuo y momento, las funciones efectoras de los macrófagos serán diferentes: cuando la respuesta es del tipo TH1, la participación del macrófago es la característica del tipo “retardado”, exhibiendo gran actividad citotóxica, de fagocitosis y destrucción intracelular de parásitos; mientras que si predomina la respuesta de tipo TH2, su principal actividad será la de mediar citotoxicidad dependiente de anticuerpos y fagocitosis por el efecto opsonizante de anticuerpos y complemento.
Ejemplos de enfermedades humanas en los que parece participar los mecanismos inmunopatológicos celulares.
Existen dos grupos principales de padecimientos con participación de hipersensibilidad celular, que se distinguen por el origen del antígeno o antígenos responsables, según sean exógenos o endógenos (autoantígenos). Los antígenos exógenos son muy variables, pero también pueden reducirse a dos grupos: virales y no virales. Por lo tanto, según la naturaleza del antígeno o antígenos, las enfermedades humanas causadas total o parcialmente por hipersensibilidad celular corresponden a tres categorías generales: no virales, virales y por autoinmunidad.
El mejor y más común ejemplo de los padecimientos debidos a antígenos exógenos no virales es la dermatitis por contacto. Se trata de una reacción de hipersensibilidad celular producida por una gran variedad de antígenos químicos, que van desde simples elementos como níquel o cromo, hasta substancias complejas como drogas, cosméticos, y catecoles derivados de plantas. Aunque la sensibilización puede ocurrir después de un solo contacto, lo común es que se requieran contactos repetidos. Una vez que el sujeto está sensibilizado, la dermatitis aparece 24 a 48 horas después de cada exposición al antígeno. Clínicamente la dermatitis se inicia como una área localizada de eritema, edema y erupción pápulovesicular con prurito intenso. El rascarse conduce inevitablemente a la ruptura de vesículas, dando lugar a una dermatitis aguda serosa. El proceso aumenta en intensidad durante los siguientes cuatro a siete días y puede tardar hasta un mes en resolverse, aun después de haberse suspendido el contacto. Debido a que la mayor parte de los antígenos responsables de la dermatitis por contacto son moléculas pequeñas, se sospecha que actúan como haptenos; por lo tanto, probablemente se combinan con albúmina, precursores de queratina, colágena o proteínas de membranas celulares. Se sabe que las células de Langerhans de la epidermis son las responsables de la presentación del antígeno (proteína autóloga haptenizada) a los linfocitos.
Los mecanismos inmunopatológicos celulares parecen participar en las lesiones observadas en ciertas infecciones virales del sistema nervioso central (SNC) y del hígado. En las enfermedades virales agudas del SNC, como poliomelitis, rabia o herpes simple, las lesiones son consecuencia del efecto citopático viral: pero en las encefalomielitis postvacunales, en la parotiditis y en el sarampión, los virus respectivos causan daño directo insignificante al SNC, y los agentes principalmente responsables de la destrucción tisular son las células inmunes sensibilizadas en contra de antígenos virales, mielínicos o combinaciones de ambos. En diversos tipos de hepatitis viral también se sospecha la participación de mecanismos inmunopatológicos celulares, que probablemente reaccionan en contra de los antígenos virales expresados en la superficie de los hepatocitos infectados, o bien de componentes celulares modificados por su asociación con antígenos virales. En los adultos, el virus B de la hepatitis es muy poco, si acaso, citopático; cuando produce hepatitis aguda los hepatocitos sólo se destruyen en presencia de células inflamatorias, y en la hepatitis crónica activa (con antígeno de superficie del virus B+) se observan muchos hepatocitos infectados pero sin alteraciones degenerativas evidentes: en los portadores asintomáticos de la infección por el virus B también se encuentran células hepáticas de este tipo.
La polimiositis ocurre como una enfermedad muscular primaria, pero también asociada a trastornos generales del tejido conjuntivo, como dermatomiositis, lupus eritematoso generalizado, artritis reumatoide, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y otras. Los pacientes se quejan de dolor y debilidad muscular, generalmente de los grupos cervicales y lumbares. En la biopsia se observan lesiones de distinta gravedad en las células musculares, pero invariablemente asociadas con infiltrados de células mononucleares, principalmente linfocitos y macrófagos. Los linfocitos obtenidos de pacientes con polimiositis tienen efecto citotóxico en células musculares fetales in vitro, mientras que no dañan a fibroblastos embrionarios, lo que sugiere que el efecto es mediado por linfocitos Tc específicos en contra de uno o varios antígenos propios del miocito.
La tiroiditis de Hashimoto es un ejemplo de enfermedad aparentemente producida por el mecanismo de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo, puesto que: 1. Existen varios anticuerpos dirigidos contra distintos antígenos tiroideos, pero ninguno se asocia con cambios en los componentes del C; 2. Los linfocitos de la sangre de sujetos sanos lisan células recubiertas con tiroglobulina cuando se incuban con suero de pacientes con tiroiditis de Hashimoto; 3. Hay correlación significativa entre la citoxicidad y los títulos de anticuerpo antitiroglobulina en grupos de pacientes con esta enfermedad; 4. Los especímenes quirúrgicos de tiroiditis de Hashimoto contienen células NK capaces de lisar células blanco cubiertas de anticuerpo y 5. La ultraestructura del tiroides revela numerosas células plasmáticas, linfocitos y otras células mononucleares.

III) MECANISMOS INMUNOPATOLÓGICOS COMBINADOS, HUMORALES Y CELULARES
La tercera forma general en que los mecanismos inmunopatológicos pueden producir daño celular y tisular es a través de la acción combinada de anticuerpos y células sensibilizadas. Tal combinación es con mucho la más frecuente en la clínica, como se ha señalado ya varias veces en los párrafos anteriores. Sin embargo, debe mencionarse que la presencia simultánea de anticuerpos y células sensibilizadas dirigidos contra el mismo antígeno no significa que vayan a actuar en forma aditiva: los anticuerpos pueden ser protectores mientras las células producen el daño como en la encefalomielitis autoinmune experimental o bien, los complejos inmunes ser los responsables de las lesiones mientras las células son protectoras, como se sospecha que ocurre en algunas enfermedades virales y parasitarias. Sin embargo, los mejores ejemplos de la acción combinada de anticuerpos y células sensibilizadas son las enfermedades por auto-inmunidad.
Los pacientes con atrofia idiopática (autoinmune) de las glándulas suprarrenales suelen tener anticuerpos séricos capaces de reaccionar con células de las tres capas, mientras que la histología de la glándula muestra infiltración masiva por linfocitos, macrófagos y células plasmáticas, junto con atrofia y fibrosis de corteza y médula. Aunque coexisten los dos elementos de la autoinmunidad, no se ha establecido en forma precisa cuál es su participación relativa en la destrucción del órgano: los anticuerpos son del isotipo IgG y por lo tanto capaces de atravesar la placenta y, sin embargo, los niños nacidos de madres con atrofia idiopática de las suprarrenales y títulos elevados de anticuerpos han sido normales; la histología sugiere que la participación de mecanismos celulares es más importante. Cuando la enfermedad de Addison se asocia con otras endocrinopatías autoinmunes (insuficiencia ovárica, diabetes mellitus, anemia perniciosa, hipoparatiroidismo o hipopituitarismo) todos los pacientes tienen anticuerpos antisuprarrenales y la mitad de ellos reaccionan también con células secretoras de esteroides presentes en gónadas y placenta, aunque se absorben totalmente con homogenados de suprarrenales. Cualquiera que sea el caso, estos anticuerpos pudieran ser uno de los enlaces entre lo que hoy se conoce como “síndromes poliendócrinos”, de los que se reconocen dos tipos: uno se denomina “endocrinopatía cándida” y se caracteriza por hipoparatiroidismo asociado a candidiasis mucocutánea crónica en niños y el otro resulta de la asociación de adrenalitis, tiroiditis y diabetes mellitus dependiente de insulina (tipo I).
Otra enfermedad claramente autoinmune es la orquitis secundaria a la parotiditis viral. Se trata de una complicación que ocurre rara vez en los niños, pero hasta en 20 a 30% de los adultos afectados por parotiditis viral. La tumefacción testicular generalmente se inicia cuando el crecimiento parotídeo está disminuyendo; el testículo aumenta considerablemente su tamaño y es muy doloroso. Desde el punto de vista histológico primero se observa inflamación aguda, que luego es substituida por infiltración masiva por células linfoides: aparecen cambios degenerativos en los tubos seminíferos, que pierden las células germinales pero conservan las de Sertoli, mientras que las células de Leydig son afectadas en menor grado. La secuela del proceso es fibrosis con atrofia completa o parcial del testículo; si el proceso es bilateral (lo que ocurre en cerca del 15% de los casos) es causa de infertilidad. No se ha logrado aislar al paramyxovirus de los testículos de pacientes con orquitis secundaria a la parotiditis, lo que apoya la creencia de que el proceso es debido casi en su totalidad a los mecanismos inmunológicos y en muy poco, si acaso, al efecto del virus per se.
La enfermedad autoinmune por antonomasia es el lupus eritematoso generalizado (LEG), un padecimiento multiorgánico caracterizado por múltiples síndromes clínicos, una amplia variedad de autoanticuerpos circulantes, y un grupo reducido y frecuentemente inespecífico de alteraciones anatómicas, excepto quizá en la piel y el riñón (vide supra). El LEG predomina en mujeres jóvenes (la relación mujer:hombre es 9:1) y se caracteriza por remisiones y exacerbaciones de duración variable; diversos autores afirman que su prevalencia en la población general es de una en 700, pero en mujeres de raza negra parece ser hasta de una en 245. Las principales manifestaciones del LEG se presentan en piel, articulaciones, riñones y sistema nervioso central. En la piel el LEG se caracteriza por eritema malar bilateral, plano o elevado, ocasionalmente descamativo y con tapones foliculares, que no afecta los pliegues

Abreviaturas: Mf = Fagocito mononuclear; TNF = Factor de necrosis tumoral; IL = Interleucina; TGF = Factor transformador del crecimiento; MIF= Factor inhibidor de la migración de macrófagos.

 

nasolabiales y por lo tanto adopta la forma de “alas de mariposa”; otros cambios cutáneos son caída fácil del cabello, fractura frontal del mismo, fotosensibilidad y episodios de púrpura palpable o vasculitis leucocitoclásica (vide supra). Puede presentarse artritis no erosiva en dos o más localizaciones periféricas, con dolor, tumefacción e hidrartrosis. Los cambios renales ya fueron descritos, como ejemplos de daño tisular por complejos inmunes. Las alteraciones neuro-psiquiátricas son muy frecuentes y van desde anomalías del comportamiento hasta franca psicosis, o bien trastornos motores que pueden culminar en convulsiones. El cuadro clínico de LEG activo puede ser muy dramático con trastornos graves en múltiples aparatos y sistemas, y la muerte puede deberse a trastornos hemorragicos o trombóticos cerebrales o pulmonares, insuficiencia renal, sepsis generalizada (facilitada por tratamiento inmunosupresor) o a una combinación de todas estas causas.
Existen muchas anormalidades inmunológicas en los pacientes con LEG: el 80% tienen hiper-gammaglobulinemia, disminución de componentes del C, factor reumatoide, y una gran variedad de autoanticuerpos séricos, muchos de ellos dirigidos contra componentes nucleares, tanto proteínas como ARN y ADN. Se detectan autoanticuerpos antieritrocitos en 50% de los pacientes, que pueden causar anemia hemolítica. Otros autoanticuerpos circulantes están dirigidos contra diversos factores de la coagulación, como el factor VIII, plaquetas y fosfolípidos en general. Aparentemente, los anticuerpos plaquetarios son los únicos responsables de producir hemorragias como resultado de los trastornos en la función y número de las plaquetas ya que, paradójicamente, los anticuerpos dirigidos contra fosfolípidos y factores de la coagulación, a pesar de su comportamiento anticoagulante in vitro, son causantes de trombosis. Estos mismos anticuerpos son responsables de las reacciones falsas positivas para la sífilis, que se detectan en más de 20% de estos pacientes. A pesar de que en pacientes con LEG se han descrito trastornos en la función de algunos anticoagulantes naturales (proteínas C y S y antitrombina III), así como también alteraciones en el sistema fibrinolítico dependiente de plasmina, a la vez que se han demostrado anticuerpos contra muchas de estas proteínas, el papel fisiopatológico de dichos anticuerpos en el desarrollo de los fenómenos trombóticos es muy dudoso. También se han descrito autoanticuerpos dirigidos contra ciertos organelos intracelulares, como mitocondrias, lisosomas o ribosomas, en pacientes con LEG, pero no son frecuentes y se desconoce su papel en la patogenia de la enfermedad. Finalmente, en el suero de pacientes con LEG se han descrito dos tipos de anticuerpos que tienen efecto linfocitotóxico in vitro; uno se relaciona con abortos, infecciones virales o manifestaciones neurológicas, más que con linfopenia; mientras que el segundo tipo está formado por anticuerpos antineuronales de clase IgG, detectados en pacientes con trastornos neuropsiquiátricos.
El LEG es un verdadero enigma fisiopatológico, en el que la inmunopatología seguramente desempeña un papel importante, si no es que definitivo. Pero sería miope pasar por alto otros elementos no inmunológicos que seguramente participan en el LEG, como la carga genética individual, las infecciones virales y los factores hormonales. Estudios de familias han revelado mayor frecuencia no sólo de LEG sino de otras enfermedades por autoinmunidad en los familiares de sujetos enfermos de LEG, lo que se conoce como “agregación familiar”. Muchas enfermedades autoinmunes se asocian positiva y siginificativamente con la presencia de los antígenos HLA DR3 y DR4 mientras que lo hacen en forma negativa con el antígeno HLA DR2. Los virus desempeñan un importante papel en los modelos experimentales de LEG y desde hace tiempo se sospecha que participan en la etiología del LEG humano. Respecto a las hormonas, cuando se usan estrógenos como anticonceptivos, el LEG se exacerba. Es más frecuente en varones con el síndrome de Klinefelter, que muestran niveles elevados de estriol; por el contrario, los andrógenos parecen tener un papel protector tanto en el LEG humano como en modelos animales de la enfermedad.

Cuadro 17.6

CITOCINAS QUE ESTIMULAN LA HEMATOPOYESIS

Abreviaturas: M.O. = Médula ósea; G = Granulocitos, M = Macrófagos; CSF = Factor estimulante de colonias; Mf + Fagocito mononudear; Prog. = Célula progenitora.

 

CONCLUSIONES
Existen múltiples condiciones y ejemplos de la patología humana en los que la respuesta inmuno-lógica participa, en mayor o menor grado, en el desarrollo de las lesiones anatómicas y/o las alteraciones funcionales de la enfermedad. En algunas situaciones parece innegable que la respuesta inmune hacia un agente etiológico, más que el agente etiológico en sí, es la responsable del daño de órganos, tejidos o funciones; aunque existen en el extremo opuesto condiciones patológicas en las que el papel del sistema inmune, si acaso, tiene una mínima participación. Seguramente que con el conocimiento cada vez más detallado y completo de la fisiología de la respuesta inmunológica, su papel en la enfermedad podrá definirse mejor.

PARA AMPLIAR EL TEMA SE RECOMIENDA LA LECTURA DE:

RICH RR (editor): Clinical Immunology. Principles and Practice, Mosby, St. Louis, 1996.
JANEWAY CA, TRAVERS P, WALPORT M, CAPRA JD: Immunobiology. The immune system in health and disease, 4a.edición, Elsevier Science/Garland Publishing, Nueva York, 1999
PETER JB, SHOENFELD Y, (editores): Autoantibodies, Elsevier Science, Amsterdam, 1996.
CONRAD K, HUMBEL RL, MEURER M, SHOENFELD Y, TAN EM (editores): Pathogenetic and Diagnostic Relevance of Autoantibodies, Pabst Science Publishers, Lengerich, 1998.
PÉREZ TAMAYO, R. Y RUIZ ARGÜELLES, A.: Inmunopatología en: MARTIN-ABREU, L.: Compendio de Medicina Interna, Tomo III. Méndez Editores. México 1999.
THÉZE J (editor): The Cytokine Network and Immune Functions, Oxford University Press, Oxford, 1999.
RUIZ-ARGUELLES A. CAP.2 INMUNIDAD INNATA. EN FISIOLOGÍA MÉDICA. DRUCKER-COLIN R. (EDITOR) EL MANUAL MODERNO. MEXICO. MÉXICO 2005.